编者按：随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的问世，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式迎来了革命性的转变。埃克替尼作为中国第一个自主研发的EGFR-TKI，开启了中国创新药历史的开端。

近期，在2024 CSCO大会上，广州医科大学附属第一医院何建行教授团队的梁文华教授公布了一项有关埃克替尼的大规模真实世界研究。这项研究涵盖了221,788例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者，是迄今为止最大样本量的EGFR-TKIs真实世界登记研究。【医悦汇】贝家智汇栏目特别邀请到梁文华教授，为我们深入解读这项研究的价值、意义及埃克替尼对晚期肺癌患者的贡献。

医悦汇：我们看到您在本届CSCO大会发布了一项关于埃克替尼的真实世界研究，队列非常庞大，能和我们详细的介绍一下这项研究，以及这项研究的意义和价值吗？

梁文华教授：在CSCO大会上，我们宣布了与贝达药业合作的一项成果——《埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌预后分析：一项全国性的登记研究》。这项研究始于2011年，当时埃克替尼刚被获批用于治疗晚期非小细胞肺癌，我们便建立了数据库，用以长期追踪患者的病情。通过由中国药品创新与研究开发协会（PhIRDA）管理的全国性注册中心，我们努力收集这些患者的预后和生存信息，为这次研究的开展奠定了基础。

这项研究纳入了超过20万名接受埃克替尼治疗的患者。研究发现，一线使用埃克替尼治疗的中位生存期达到了3.2年，而肺癌中位特异性生存期为4.1年。这些数据与我们在随机对照试验(RCT)和其他回顾性研究中观察到的结果相一致，证实了在更广泛的真实世界人群中，埃克替尼同样展现出显著的疗效。

我们还分析了一些预后因素，通过对大样本数据的分析，我们得出了一些具有统计学意义的结论。例如，女性、EGFR 19del、腺癌、KPS评分高等因素通常预示着患者有更好的长期生存前景。

此外，因研究的随访时间足够长，我们也对5年生存率，即存活超过5年的患者比例进行了分析。分析结果显示，至少有7.7%的患者存活超过了5年，实际上这个数字可能更高，这里“仅”进行了一个保守的估计。这些患者无疑从EGFR-TKI治疗中获益匪浅。

我们还观察到了一个现象：如果患者用药持续有效时间超过22个月，他们存活超过5年的概率是其他对照组的3~4倍。这一发现为我们提供了一个重要的观察节点。

总体来看，这项研究填补了两个重要的空白。首先，作为国内最广泛使用的EGFR-TKI，埃克替尼的真实世界疗效如何？此前仅有一些小样本的回顾性研究，缺乏大样本、多中心的研究来提供答案，而此项研究开创了先河。其次，既往的预后因素分析，尤其是EGFR突变人群以及接受TKI治疗的人群，也缺乏大样本多中心研究的支持。现在，我们已经清晰地识别出了影响患者预后的关键因素，未来在相同人群中开展研究时，我们可以借鉴这些因素带来的影响，这不仅可能影响药物疗效的评估，也包括对患者长期预后的预测。我们还可以基于现有的预后因素进行更精准的预测。

医悦汇：埃克替尼作为我国第一个原研的EGFR-TKI，至今已上市13年，对延长中国晚期肺癌患者的生存做出了哪些贡献？以及在如今三代同堂的局面下，一代EGFR-TKI有哪些临床应用价值呢？

梁文华教授：作为国内EGFR阳性NSCLC靶向治疗领域首个上市的原创新药，埃克替尼为我国EGFR突变的肺癌患者带来了显著的益处。

从疗效角度，埃克替尼显著提升患者的中位生存期

研究显示，接受靶向药物治疗的EGFR突变患者，其中位生存期已超过三年。这一成果与过去仅能依赖化疗的时代相比，无疑是一个巨大的突破。过去，患者的生存期很难超过一年，而现在超过三年已成为常态，且这一数字有望进一步提高，这证明了靶向药物在疗效和可及性方面为患者带来的显著提升。在全国范围内，超过20万的患者因此受益，他们的远期生存期平均延长了近两年，这是一个非常重要的成就。此外，有一部分患者甚至能够生存超过五年，这对于亚裔肺癌患者来说无疑是一个福音。国内原研药物的出现，使得普通民众能够更容易地获得这些药物，这是埃克替尼为患者带来的巨大价值。

从毒性角度，在EGFR-TKI药物中，埃克替尼表现最优

尽管现在已有多种三代药物进入临床，成为许多患者的首选，但一代TKI药物仍然占有相当大的市场份额。不仅仅因为其疗效优越，还因其在某些情况下具有独特的价值，例如，当使用三代TKI治疗的患者因毒性或不可耐受而需要转换治疗方案时，埃克替尼能够继续提供EGFR-TKI治疗，而不会因毒性而中断。我们曾做过一项网状荟萃分析，对所有现存的EGFR-TKI药物进行对比，从毒性角度来看，埃克替尼的表现最优，各类毒性的发生率都是最低的。在临床实践中，许多患者在接受埃克替尼治疗后能够耐受毒性。

此外，埃克替尼在特殊应用场景中也显示出潜力，例如与免疫治疗联合使用。尽管通常认为靶向药物和免疫治疗的联合需要非常谨慎，但埃克替尼的低毒性为其与新兴的免疫治疗药物联合使用提供了可能。在临床实践中，我们并未观察到埃克替尼与免疫治疗联合使用会产生严重的毒性。

在联合治疗场景中，一代TKI药物仍然具有其价值

一代与三代药物联合使用（1+3模式），可能会使患者更长时间地受益于EGFR-TKI治疗。众所周知，三代药物也会产生耐药性，如C797S突变，导致药物无法有效结合。然而，一代TKI药物的结合位点在T790M上，不受C797S突变的影响。

因此，我们观察到，即使是C797S突变的患者，在接受一代TKI治疗时也能获得良好的效果。这表明肿瘤的演化和药物特性之间存在复杂的关系，并非三代药物就能全面克服EGFR突变的耐药问题。实际上，一代药物在某些情况下也能有效地对抗三代药物耐药后的突变位点。

目前，有许多研究正在探索1+3模式，例如埃克替尼与贝福替尼的联合使用。初步研究显示，这种联合治疗的部分缓解（pR）率可以达到90%以上。但这是否意味着通过EGFR-TKI的联合强化可以抑制耐药突变的形成，实现更持久的控制，这还是一个值得进一步探索的问题。总体而言，一代TKI药物，如埃克替尼，可以被视为一种复合型的EGFR-TKI靶向药物，具有重要的价值和潜在的多种应用场景，值得我们继续探索。

延展阅读

埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌预后分析：一项全国性登记研究

1 背景

具有表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺(NSCLC)是亚裔人群中最常见的亚型。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，相较于传统化疗提供了显著的生存获益。目前尚未有大样本队列展示埃克替尼的真实世界疗效，而且现有的EGFR-TKI预后因素研究，大多数研究样本量小且随访时间短，限制了结论的广泛适用性。因此这项研究旨在利用全国性登记数据，分析接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者的真实世界疗效及预后因素，以期为临床决策和个性化治疗提供参考。

2 方法

本研究纳入了接受埃克替尼治疗的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者。对照组为接受EGFR-TKI治疗的EGFR野生型患者。埃克替尼是自2011年8月获批以来在中国广泛使用的第一代EGFR-TKI。本研究数据来源于“美纳新生”，这是由中国药品创新与研究开发协会(PhIRDA)管理的全国性注册中心，自2011年11月起积极维护。生存状态通过与中国疾病预防控制中心的国家死亡登记数据库链接更新。数据收集截止时间为2022年6月。

本研究主要结果包括总体生存期(OS)、肺癌特异性生存期(LCSS)、治疗持续时间(DoT)和长生存(>5年) 患者的比例。分析因素包括性别、年龄、KPS评分、疾病分期、组织学类型、基因突变、治疗线数和疗效。生存分析仅纳入了2012-2018年入组的患者以确保随访时间足够。

3 结果

在全国3,445家医院登记的231,699名患者中，分析了221,788例晚期NSCLC。平均年龄为62.6岁，女性比例较高。大多数患者的KPS评分在80-90之间。腺癌是主要的组织学类型，EGFR 19del和L858R突变的频率相当。

在纳入生存分析的83,798名患者中，报告了55,670例死亡。中位OS为3.2年(95%CI，3.18-3.3)，中位LCSS为4.1年(4.02-4.10)。

OS亚组分析  女性、Ⅲ期、腺癌、EGFR 19del、KPS评分较高、一线接受EGFR-TKI治疗和达到CR的亚组OS更长，达到CR的患者中位OS可达5年(95%CI，4.5-5.4)

DoT亚组分析  女性、Ⅲ期、腺癌、EGFR 19del、KPS评分较高、一线接受EGFR-TKI治疗和达到CR的亚组DoT更长。年轻患者(<40岁)尽管DoT较短，却表现出更好的OS；EGFR野生型患者也显示出类似趋势。

长OS和DoT的亚组始终包括女性、Ⅲ期、腺癌、EGFR 19del、KPS评分较高、一线接受EGFR-TKI治疗和达到CR。年轻患者(<40岁)尽管DoT较短，却表现出更好的OS；EGFR野生型患者也显示出类似趋势。达到CR的患者中位OS为5年(95%CI，4.5-5.4)，比未达到CR的患者多1.6年，尽管DoT仅多4个月。

长生存患者特征  为评估长生存患者的特征，我们仅关注已故患者以减少偏倚。结果显示，至少7.7%(4,306/55,670)的患者存活超过5年。其中，女性、年轻患者、Ⅳ期患者、后线接受EGFR-TKI治疗的患者以及达到CR的患者更有可能成为长期生存者。值得注意的是，在22个月时仍保持疾病控制状态的患者，长期生存率显著高于保持者(12.8 vs 2.7%)。

4 结论

基于目前最大样本的真实世界登记研究，埃克替治疗晚期非小细胞肺癌的中位OS为3.2年，中位LCSS为4.1年，至少7.7%的患者存活超过5年。

亚组分析识别了影响治疗结果的关键预后因素，有助于开发个性化治疗的预测模型，并改善临床试验分层。

本研究强调了22个月时的疾病控制状态可作为5年长生存的标志，凸显了持续疾病管理的重要性。