心肌梗死会导致心肌细胞的永久丧失和心脏泵功能障碍，而受限于心肌细胞极其有限的自我更新潜能，心脏缺血损伤后的修复能力极其低下。间充质干细胞是一种来源广泛、易分离提取和体外培养的干细胞，近年来因其有益的旁分泌效应而被视为治疗心肌梗死的理想细胞来源。然而，间充质干细胞移植入梗死心肌后的低驻留率和存活率极大地限制其临床转化。

近期，南京医科大学附属逸夫医院张代民等在本刊发表综述指出，基于间充质干细胞的心脏组织工程有望成为促进心肌梗死后心脏修复的高效治疗策略，且有较高的临床转化价值。

随着心脏组织工程技术的发展，研究人员有望通过细胞片、水凝胶和3D生物打印等技术手段实现较高的细胞移植效率和优良的靶向递送效果，以改善梗死心肌组织的不良微环境，促进植入后的间充质干细胞存活、迁移、归巢和长期驻留。

作者表示，考虑到间充质干细胞及其衍生物培养、运输和储存所需的条件苛刻，很难满足临床实践中“即用”的要求，因此亟需利用心脏组织工程技术来实现间充质干细胞治疗制剂的规范化、标准化、批量化生产和临床转化。同时，应当重视心脏组织工程材料的生物相容性和可能引起的宿主排斥反应，避免组织工程学手段对受损心肌组织造成二次损害。

间充质干细胞发挥心脏修复作用的关键：旁分泌作用

间充质干细胞自分泌的成纤维细胞生长因子-2和肝细胞生长因子对于维持其细胞干性有重要意义。此外，自分泌作用可以增强间充质干细胞在缺血、缺氧等不良微环境中的存活。

目前被广泛认可的观点是，间充质干细胞的旁分泌作用是其发挥心脏修复效能的关键。相关研究已经识别出部分关键因子，这些分泌因子通过调节炎症通路、刺激血管生成、抑制细胞凋亡等机制发挥治疗效果。

近来研究发现，间充质干细胞来源的细胞外囊泡和外泌体可重现间充质干细胞的心脏保护作用。与活细胞相比，间充质干细胞来源的细胞外囊泡和外泌体具备免疫排斥和致瘤风险较低等优势，而围绕间充质干细胞衍生物相关的心脏再生策略，特别是运用心脏组织工程技术的方案，有望助其实现更高的临床转化价值。

需要注意的是，通过不同递送途径移植间充质干细胞及其衍生物对基于间充质干细胞的干细胞疗法介导损伤后的心脏功能恢复至关重要。近年来的研究结果尚不支持通过冠脉内移植间充质干细胞来改善左心室收缩功能。动物实验已证实，心包腔内注射间充质干细胞是一种安全、有效的策略，但目前仍缺乏评估其疗效的临床研究结果。

基于间充质干细胞的干细胞疗法在免疫排斥、供体细胞来源、标准化生产以及移植效率等方面仍面临诸多挑战，阻碍了其在心肌梗死患者中的应用。随着心脏组织工程技术的发展，研究人员有望通过细胞片、水凝胶和3D生物打印等技术手段实现较高的细胞移植效率和优良的靶向递送效果。

细胞片技术

干细胞衍生的细胞贴片已被开发作为心肌梗死的新型治疗策略，与直接干细胞移植相比更具优势。基于源自骨髓、胎盘、月经血和脂肪组织的间充质干细胞移植细胞片已显示出显著的旁分泌作用和一定程度的促心肌再生效果，或将有助于梗死区域的再血管化和心功能的改善。

相较于骨髓间充质干细胞，脂肪间充质干细胞更易分离，且提取自体来源的脂肪间充质干细胞时患者无明显不适，因此也被认为是干细胞疗法的理想细胞来源。研究表明，这类细胞片可实现更高效的心脏保护作用。

然而，细胞片技术的临床应用仍存在诸多限制。例如，目前仍不明确体内植入间充质干细胞来源的细胞片致心律失常事件的风险，有限的血流灌注仍是影响细胞片特别是厚层细胞片发挥长期疗效的重要瓶颈。

尽管尚有部分缺陷未被彻底解决，随着细胞片技术从单层细胞片到分层细胞片和3D工程心脏的发展，间充质干细胞与细胞片技术的联合应用或将是心脏再生医学中极具潜力的治疗策略。

水凝胶

水凝胶可作为载体平台，保护细胞免受缺血心肌组织不良微环境的损伤，并帮助它们黏附、扩散、形成细胞间连接以及维持其生物功能。包封细胞的水凝胶支架还可被制备成即用的贴片或注射剂，进一步提高其在临床应用中的可行性。静电纺丝、基于水凝胶的心脏贴片以及可注射水凝胶等技术是当前用于心脏组织工程的部分主流支架类型。

近期，研究人员正在对水凝胶进行修饰，通过不同材料的掺杂、偶联，来增强水凝胶支架促心脏再生的效能。开发能够增强间充质干细胞活性且突破非导电基质局限性的可导电支架是一个值得关注的热点。非导电基质植入宿主组织后，由于无法对心脏收缩期间产生的电脉冲进行均匀传导而可能导致心律失常，因而其在临床研究中的应用需被谨慎对待。

纳米技术为基于干细胞的心血管治疗提供了新的方向。基于纳米材料的高表面能，研究人员可以根据需求设计材料特性，并使用适宜的生物分子/诊断试剂对材料进行功能化。我国学者将纳米技术与心脏组织工程结合，建立一种全新细胞包被方法来促进间充质干细胞存活和维持间充质干细胞增殖，对于理解细胞表面工程调节细胞命运的机制具有长远意义。

尽管目前尚缺乏水凝胶协同间充质干细胞及其衍生物治疗心肌梗死的临床研究数据，但一项使用水凝胶负载间充质干细胞治疗慢性缺血性心脏病的随机、对照、单中心、双盲临床试验已证实其安全性和有效性。

作者指出，运用水凝胶技术探索基于间充质干细胞的心脏修复治疗策略是极具前景的，有优良导电性能的水凝胶支架或将成为实现心脏全面修复的重要突破点。此外，结合心包腔内注射、以喷雾形式喷涂于心脏表面等递送形式，水凝胶封装间充质干细胞及其外泌体的策略将以更微小的机体二次损伤代价实现更优的疗效。

3D生物打印技术

历经数十年心脏组织工程的发展，科学家们已经开发出多种类型的生物材料用于打印功能性心脏组织，所使用的生物墨水类型主要包括藻朊酸盐、明胶、纤维蛋白、胶原以及聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）等合成生物墨水。

如今，运用3D生物打印技术挖掘心脏再生医学发展新方向的研究热点集中在利用3D打印的功能性心脏贴片来改善宿主心肌的不良微环境，以促进外源性干细胞的存活、增殖、分化和旁分泌效应，最终实现受损心肌组织再生的目标。已有临床前研究证实，应用3D打印技术联合间充质干细胞治疗缺血性心脏病切实可行。

作者指出，虽然3D生物打印技术有望应用于心脏再生医学，但其广泛应用的前提是解决与生物墨水相关的生物相容性、在体降解性、宿主免疫排斥反应和生物毒性等问题。

来源：卞伟康, 邹紫莹, 张子玥, 等. 基于间充质干细胞的心脏组织工程在心肌梗死后心脏修复中的研究进展[J]. 中国循环杂志, 2024, 39(9): 931-936. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.09.016