《柳叶刀》子刊:停药后持续“清除”乙肝感染24周,创新药助力功能性治愈

时间:2024-10-23 19:00:37   热度:37.1℃   作者:网络

乙型肝炎(简称“乙肝”)仍是一项重大健康挑战,全球约2.54亿人有慢性乙肝病毒(HBV)感染。由于患者肝脏中存在的共价闭合环状DNA(cccDNA)难以彻底清除,当前乙肝仍无法“完全治愈”。目前临床关注的目标是实现HBV感染的“功能性治愈”,即患者在停药后保持乙肝表面抗原(HBsAg)阴性(HBsAg阳性提示存在HBV感染)、乙肝病毒DNA低于可检测下限、肝脏生物化学指标正常。现有疗法——核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素治疗可控制HBV感染,但HBsAg清除率仍有待提高。

VIR-2218(elebsiran)是一种在研siRNA类疗法,通过皮下注射给药,旨在降解乙肝病毒RNA转录本并限制HBsAg的产生,可能对乙肝病毒具有直接的抗病毒活性。近日,《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)发表一项2期临床试验结果,表明在NAs治疗基础上加用VIR-2218安全性可控,可促进HBsAg下降,进一步联合聚乙二醇化干扰素-α-2a(Peg⁃IFN-α-2a)可带来HBsAg清除,且部分患者的HBsAg清除在治疗结束后至少持续24周,有助于实现“功能性治愈”。

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截图来源:The Lancet Gastroenterology & Hepatology

这是一项国际多中心2期临床试验,旨在评价VIR-2218联合和不联合Peg⁃IFN-α-2a治疗慢性HBV感染患者的安全性和抗病毒活性。研究共纳入84例慢性HBV感染且无肝硬化的成人(18-65岁)患者,这些患者已接受NAs类药物治疗2个月及以上,HBsAg>50 IU/mL、HBV DNA<90 IU/mL(意味着病毒处于低复制状态)。这些患者被分为6个队列,接受不同剂次的VIR-2218(每4周一次,皮下注射,单次200 mg)或Peg⁃IFN-α-2a(每周一次,皮下注射,单次180 μg)。研究随访直至72周。研究期间,所有患者同时继续接受NAs治疗至少72周,仅1名患者在第48周时因方案偏离而过早停用NAs。

各队列治疗方案:

  • 队列1:15人,接受6剂次VIR-2218,共20周。

  • 队列2:15人,接受6剂次VIR-2218,并从第12周开始接受12剂次Peg⁃IFN-α-2a,共24周。

  • 队列3:18人,接受6剂次VIR-2218和24剂次Peg⁃IFN-α-2a,共24周。

  • 队列4:18人,接受6剂次VIR-2218和最多48剂次的Peg⁃IFN-α-2a,共48周。

  • 队列5:13人,接受最多13剂次VIR-2218和最多44剂次的Peg⁃IFN-α-2a,共48周。

  • 队列6:5人,接受3剂次VIR-2218和12剂次Peg⁃IFN-α-2a,共12周。

队列4和队列5的患者,如在治疗24周后的连续两次访视中HBsAg低于定量下限(<0.05 IU/m)且抗-HBs≥10 mIU/mL,则停药。

试验主要终点是不良事件发生率。整体而言,大多数治疗中出现的不良事件为1-2级。

  • 队列1-6中,分别有3人(20%)、4人(27%)、8人(44%)、7人(39%)、6人(46%)、2人(40%)报告了与VIR-2218相关的治疗中的出现不良事件。

  • 队列2-6中,分别有12人(80%)、12人(67%)、14人(78%)、13人(100%)、3人(60%)报告了与Peg⁃IFN-α-2a相关的治疗中出现的不良事件。

  • 队列1-6中,分别有2人(13%)、13人(87%)、15人(83%)、17人(94%)、11人(85%)和3人(60%)谷丙转氨酶升高。

研究次要终点为疗效终点。6个治疗方案都一致带来了HBsAg下降,其中4个治疗组可实现血清HBsAg清除:

  • 队列1-6中,患者血清HBsAg的最大平均降幅(可在任意时间点出现)分别为2.0 log10 IU/mL、2.2 log10 IU/mL、2.5 log10 IU/mL、2.4 log10 IU/mL、1.7 log10 IU/mL、3·0 log10 IU/mL。

  • 共有11名接受VIR-2218联合Peg⁃IFN-α-2a的患者(队列2 -5中分别有1人、1人、5人、4人)在任意时间点实现过血清HBsAg清除;其中10人(91%)实现抗-HBs血清学阳性(保护性抗体,阳性表示具备HBV免疫力),提示HBsAg清除与抗-HBs阳性相关。

  • 共有6名患者(队列2中1人,队列4中3人、队列5中2人)在治疗结束后6个月以上持续实现血清HBsAg清除。

  • 在所有队列中,治疗结束后均观察到部分患者的HBsAg水平反弹,包括5名实现HBsAg血清学清除的患者,这提示其他因素(如抗-HBs水平)可能有助于HBsAg的持续下降和血清学清除。

  • 研究未观察到患者在基线时的HBsAg水平高低与治疗期间或结束后的HBsAg血清清除率有关。

  • 接受VIR-2218单药治疗(队列1)或接受3剂次VIR-2218联合Peg⁃IFN-α-2a短期(12周)方案(队列6)的参与者均未达到HBsAg血清清除。这提示,同时启动VIR-2218和Peg⁃IFN-α-2a治疗的持续时间更长,有助于提升HBsAg血清清除率。

此外,26名在基线时乙肝e抗原(HBeAg)阳性(即HBV在体内复制更活跃)的患者中,有12人(42%)(分布在队列1-5)出现HBeAg血清清除或抗-HBe血清学转换。

上述2期试验结果支持进一步开发VIR-2218作为慢性HBV感染的潜在疗法,通过VIR-2218治疗降低HBV抗原,可能使患者的免疫系统增强对HBV的免疫应答,并促进对Peg⁃IFN-α-2a治疗的免疫应答。目前其他临床试验也还在评估VIR-2218联合HBsAg靶向单抗的疗效。

《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》同期评论文章指出,多项研究已表明,对于经NAs抑制病毒的乙肝患者,siRNA类疗法和Peg⁃IFN-α-2a联合治疗可能促进HBsAg持续清除,支持siRNA类疗法有潜力成为“功能性治愈”方案的支柱。此外,靶向HBV RNA的反义寡核苷酸(ASO)类疗法bepirovirsen也已显示出对于乙肝的治疗潜力,目前已处于临床3期。

据公开信息,目前全球至少有14款核酸类乙肝疗法处于临床研发阶段,具体疗法类型以siRNA类为主,也包括ASO、核酸聚合物(NAP)、球形核酸(SNA)等。

全球处于临床研发阶段的核酸类乙肝疗法

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注:本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理,为不完全统计,数据截至2024年10月21日。如有遗漏,欢迎补充。

《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》同期评论文章也进一步讨论了影响siRNA“功能性治愈”疗效的潜在因素、同类研究也提示,治疗结束时抗-HBs水平较高的患者更有可能维持HBsAg清除,Peg⁃IFN-α-2a可能通过抑制HBV的cccDNA转录以及广泛的免疫调节活性,来增加siRNA对病毒RNA水平和HBsAg清除的影响。未来,更深入探索HBV的特异性T细胞和B细胞反应、IFN-α信号通路和新型病毒生物标志物,将帮助我们了解HBsAg清除机制,并更好预测HBsAg清除的持久性。

期待随着对于HBV病理研究的不断深入和更多疗法研究研发持续取得进展,我们可以向实现乙肝功能性治愈更进一步。

参考资料

[1] Yuen, et al., (2024). VIR-2218 (elebsiran) plus pegylated interferon-alfa-2a in participants with chronic hepatitis B virus infection: a phase 2 study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00237-1

[2] Fabien Zoulim. (2024). Does siRNA-based therapy require pegylated interferon-alfa-2a to cure HBV infection?. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00303-0

[3] 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等. 慢性乙型肝炎基层诊疗指南(2020年) [J]. 中华全科医师杂志, 2021, 20(2) : 137-149. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20201218-01262.

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