聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂(PARPi)在治疗BRCA1/2突变的卵巢癌(OV)方面表现出显著的临床疗效。然而，耐药性不可避免地限制了它们的临床应用，迫切需要改进治疗策略来提高PARPi（如Olaparib）的临床效用。

2024年10月16日，中南大学谭静通讯在Advanced Science 在线发表题为“CDC7 Inhibition Potentiates Antitumor Efficacy of PARP Inhibitor in Advanced Ovarian Cancer”的研究论文。该研究中，令人信服的证据表明PARPi的敏感性与细胞周期功能障碍有关。通过使用细胞周期激酶抑制剂库进行高通量药物筛选，确定了一种有效的细胞分裂周期7(CDC7)抑制剂XL413，它可以协同增强Olaparib的抗肿瘤功效。

从机制上讲，XL413和Olaparib的联合给药显示出相当大的DNA损伤和DNA复制压力，从而导致对Olaparib的敏感性增加。此外，通过诱导cGAS/STING信号通路触发强大的I型干扰素反应。使用小鼠同源肿瘤模型，联合治疗进一步证明了抗肿瘤免疫力的增强，导致肿瘤消退。总之，这项研究通过结合CDC7抑制剂(CDC7i)和PARPi为晚期OV患者提供了一种有效的治疗策略，为对PARPi反应有限的患者提供了一种有希望的治疗方法。

卵巢癌(OV)仍然是女性妇科癌症相关死亡的主要原因。OV通常在晚期才被诊断出来，且有效的治疗方案有限。约50%的OV病例具有高度不稳定的基因组，其特征是同源重组缺陷(HRD)，伴有同源重组修复(HRR)相关基因（如BRCA1/2）的突变，为使用PARPi治疗提供了潜在途径。目前，多种PARPi已被批准用于OV的维持治疗和复发治疗。然而，PARPi的内在和获得性耐药性问题仍然是一个重大挑战，导致临床结果不理想。

广泛的研究工作集中在探索对PARPi产生耐药性的各种机制，包括通过基因突变或表观遗传改变恢复同源重组(HR)信号、PARP酶功能障碍、DNA复制压力和药物外排泵的过度表达。旨在诱导HRD或靶向HR基因的策略通过合成致死性在提高PARPi的功效方面显示出良好的效果。据报道，BRCA1/2缺陷细胞中存在叉保护和DNA复制压力，导致对PARPi产生抗性。去泛素化酶USP1直接结合并稳定BRCA1缺陷细胞中的复制叉，从而保护癌细胞免受PARPi的侵害。PBRM1缺失通过在复制压力和DNA损伤条件下诱导R环积累导致对PARPi的合成致死。

已提出，第一种药物外排转运蛋白ABCB1的过度表达可在BRCA1/2缺陷肿瘤中诱导对PARPi的抗性。因此，确定与PARPi抗性相关的关键分子事件将有助于开发新的联合治疗方案，这对于提高OV患者的生存率至关重要。据观察，PARPi通过不同的机制影响抗肿瘤免疫反应，包括激活cGAS/STING以及通过DNA损伤和基因组不稳定诱导免疫反应。PARP和检查点激酶1(CHK1)的联合抑制也已证实在免疫检查点阻断疗法(ICB)中具有增强的抗肿瘤作用，并增加了细胞毒性T细胞浸润。PARPi和免疫疗法阻断的联合治疗是治疗BRCA1/2突变癌症患者的一种日益增长的潜在方法。

奥拉帕尼敏感性与细胞周期功能障碍有关（图源自Advanced Science ）

虽然PARPi与免疫疗法的结合对BRCA1/2突变癌症具有治疗潜力，但最近的研究报告的益处有限，这凸显了需要采用替代策略来增强抗肿瘤免疫和免疫疗法反应。在此背景下，作者提出了一种新的联合治疗策略，即使用CDC7i使耐药OV对PARPi敏感，从而导致细胞周期停滞和DNA损伤反应。重要的是，作者的研究表明，这种组合可增强cGAS/STING通路以激活干扰素反应信号，从而增强抗肿瘤免疫。因此，这种新颖的组合策略代表了改善临床结果的一条令人兴奋的途径，并为克服OV管理中对PARPi的耐药性提供了乐观的希望。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403782