霍乱主要由病原体霍乱弧菌引发，是一种严重且能致命的腹泻疾病。自1961年以来，霍乱大流行已造成全球每年300万至500万例病例，并导致10万至12万人的死亡。尽管口服补液（ORS）是主要的治疗方法，但其效果有限，尤其在年轻和老年患者中。此外，耐多种抗生素的霍乱弧菌分离株日益增多，迫切需要新型药物进行治疗。

在此背景下，南开大学刘斌教授团队与广州医科大学唐国胜教授团队联合开展了创新性研究。在本研究中，作者发现壳寡糖（COS）可以特异性抑制霍乱弧菌毒力调节途径，从而显著降低动物模型中细菌肠道定植和疾病严重程度。这种治疗针对霍乱弧菌的毒力，而不影响细菌的生长，因此，与抗生素治疗相比，产生耐药细菌的选择压力会大大降低。与大多数生产成本昂贵的霍乱弧菌毒力抑制剂相比，COS是成本低廉的商业化生物聚合物，已被广泛应用于制药、生物医学和营养保健领域。基于此，研究团队设计了具有pH 响应特性的COS微凝胶，有望作为霍乱的补充治疗方法，以达到预防治疗霍乱弧菌感染的功效。相关成果近期发表在《Nature Microbiology》。

霍乱弧菌需要成功定植于小肠上皮细胞表面才能引发霍乱疾病，其主要毒力因子包括毒素共调节菌毛（TCP）和霍乱毒素（CTX）。TCP帮助细菌附着，CTX则引发脱水和电解质流失。CTX和TCP的合成由多个转录调控因子（如ToxT和TcpP）共同调控。作者通过竞争性感染实验，比较了野生型（WT）和突变型霍乱弧菌，发现COS利用的调节剂ChsR能够在体内增强霍乱弧菌的毒力。作者通过RNA测序、ChIP测序等分子生物学方法对其机制进行了深入研究，结果表明，在小肠低氧环境下，ChsR直接上调了毒力调控因子TcpP的表达，进而促进了霍乱毒素和毒素协同菌毛的合成。

COS是一种由壳聚糖解链得到的寡聚糖，已被美国FDA认定为安全（GRAS）物质，并常用于食品补充剂中。COS的降解产物会抑制ChsR与tcpP启动子的相互作用，从而阻断ChsR介导的通路。在此基础上，研究团队针对如何构建高效、靶向的药物载体进行了设计，研究团队通过新型气体剪切微流控方法首先构建了COS纳米凝胶，进一步，利用相同策略构建了负载纳米凝胶的海藻酸钠（SA）微凝胶，可实现靶向、高效递送COS。基于SA的pH敏感性，SA微凝胶能够防止药物在胃酸中的降解，并促进其在肠道的定向释放，展现出作为肠道疾病治疗药物载体的巨大的潜力。

图1. 气体剪切微流控策略制备具有pH响应性的COS微凝胶载体

图2. COS微凝胶通过ChsR相关通路抑制霍乱弧菌定植从而防治霍乱的示意图

综上，这项研究为壳寡糖微凝胶的霍乱治疗提供了新的思路，预计将在未来的研究和临床应用中发挥重要作用。这一发现为霍乱的防治带来了新的希望，并有望为相关疾病的控制提供有效的解决方案。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-024-01823-6