钴胺素（Cbl，维生素B₁₂）是一种必需的水溶性维生素，可促进神经和心血管发育。钴胺素缺乏症是一种营养素缺乏病，可引起血液、消化、神经等多系统病变，导致高同型半胱氨酸血症、恶性贫血、抑郁及阿尔茨海默病等多种疾病。营养和临床指南均强调了筛查钴胺素缺乏症的重要性。功能性钴胺素缺乏症是一种不同于钴胺素缺乏症的表型，以血清Cbl和甲基丙二酸（MMA）水平升高共存为特征的病理状况，表现为钴胺素敏感度下降，且无法通过补充大剂量钴胺素得到纠正。目前，尚未有关于功能性钴胺素缺乏症的一般人群患病率及死亡风险的研究报道。

近日，发表于《美国营养学会杂志》（Journal of the American Nutrition Association）的一项研究指出，功能性钴胺素缺乏症在一般人群中普遍存在，相比于健康参与者，功能性钴胺素缺乏症参与者全因死亡风险升高67%、心血管疾病死亡风险升高93%。

佳木斯大学公共卫生学院张艺潆教授、哈尔滨医科大学附属第二医院王善杰副教授为该研究通讯作者，佳木斯大学公共卫生学院研究生刘岩、高乙为第一作者。

截图来源：Journal of the American Nutrition Association

这项队列研究数据来源于美国国家健康和营养调查研究，涉及1999年至2014年的22513例年龄≥20岁的参与者。功能性钴胺素缺乏症指MMA＞250 nmol/L且Cbl＞400 pg/mL，而钴胺素缺乏指Cbl＜148 pmol/L。研究人员将参与者进行不同分层，以了解功能性钴胺素缺乏症、钴胺素缺乏症以及健康人群死亡风险相关指标的差异。

研究结果显示，该研究中功能性钴胺素缺乏症的年龄标准化患病率为4.5%，高出钴胺素缺乏症（2.1%）的两倍之多。中位随访时间10.7年间，22513例参与者中共有4636例死亡，其中1515例死于心血管疾病，985例死于癌症。

研究人员根据MMA和Cbl水平高低，将所有人群分为4组：

• MMA高且Cbl高

• MMA高且Cbl低

• MMA低且Cbl高

• MMA低且Cbl低

校正年龄、性别等混杂因素后可知，相比于MMA低且Cbl低的参与者，MMA高且Cbl高（即功能性钴胺素缺乏症患者）参与者全因死亡风险和心血管疾病死亡风险更高，其中全因死亡风险增加76%（HR=1.76，95%CI：1.53-2.02，P<0.001）、心血管疾病死亡风险增加117%（HR=2.17，95%CI：1.78-2.67，P<0.001），此外，癌症死亡风险虽增加38%（HR=1.38，95%CI：0.95~2.00，P=0.089），但差异无统计学意义。

▲MMA和Cbl水平与全因死亡风险（A）、心血管死亡风险（B）和癌症死亡风险（C）之间的关联（图片来源：参考文献[1]）

研究人员将所有参与者分为功能性钴胺素缺乏症、钴胺素缺乏症和健康参与者。结果显示，相比于健康参与者，功能性钴胺素缺乏症参与者全因死亡风险和心血管疾病死亡风险也更高，其中全因死亡风险升高67%（HR=1.67，95%CI：1.49~1.88，P<0.001）、心血管疾病死亡风险升高93%（HR=1.93，95%CI：1.58~2.37，P<0.001）。而钴胺素缺乏症参与者各项风险指标与健康参与者相比，差异无统计学意义（P=0.294）。

进一步分析发现，虽然补充钴胺素或增加摄入含钴胺素的膳食，可有效缓解传统意义上的钴胺素缺乏症，但这些措施似乎并不能减少功能性钴胺素缺乏症的发生率或者降低其相关的死亡风险。

▲钴胺素敏感性对心血管疾病死亡率的分层分析（图片来源：参考文献[1]）

总之，本次研究结果表明，功能性钴胺素缺乏症是一种容易被忽视的表型，相比于钴胺素缺乏症，其具有更高的患病率和相关的死亡风险。未来应加强对钴胺素代谢的认识，并阐明其相关疾病的作用机制，以开发更为有效干预策略。

参考资料

[1] Yan Liu et al., Prevalence of Functional Cobalamin Deficiency and Relevant Mortality Risk in the General Population: An Unheeded Phenotype Distinct from Cobalamin Deficiency. Journal of the American Nutrition Association (2024) Doi: https://doi.org/10.1080/27697061.2024.2412594