病例资料

患者男性，64岁，因突发胸痛6小时入院。

6小时前，无明显诱因出现胸痛，位于胸骨后，向左肩部及后背部放射，大汗淋漓，伴头晕、恶心、呕吐，持续不缓解，急呼120接入。

10:52 入大门

10:58 首次医疗接触

10:59 心电图提示窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段弓背抬高约0.1mV，T波异常，考虑急性ST段抬高型心肌梗死

11:05 给予氯吡格雷片300mg、阿司匹林肠溶片300mg嚼服

11:06 肝素4000U静注

既往无高血压，糖尿病，脑血管病史。

吸烟40年，平均10支/天，未戒烟。

入院查体：T 36.5℃，P 61次/分，R 20次/分，BP 140/70mmHg。

首份心电图：

冠脉造影

治疗过程

噩梦开始！

发现冠脉导管里出现血栓，撤出导管导丝，又追加肝素3000U，替罗非班10ml静脉注射，重新导丝通过病变。

球囊扩张后血栓消失，马上血栓再生。立即冠脉内给予替罗非班20ml，TNK 8mg。

 

惊魂时刻！

患者心率慢、血压低，烦躁不安，立即冠脉内给予比伐芦定（0.25+氯化钠50ml）20ml，静脉注射10ml，持续泵入50ml/h，多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性药物应用。

 

彷徨时刻！

回旋支至左主干植入3.5×28mm支架。

左主干导管开口处仍有血栓，疑似夹层可能。

 

柳暗花明！

左主干植入4.0×15mm支架。

4.0×12mm非顺应耐高压扩张18atm。

 

梦醒了！

重新导丝穿网眼到前降支，球囊扩张。

前降支3.0×25mm药物球囊扩张。

病重药亦重

术中抗凝、抗血小板、溶栓药物应用。

11:05 阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg

11:06 肝素钠4000U iv

12:41 开始造影，肝素3000U

12:52 治疗前追加肝素3000U

发现血栓时，再次追加肝素3000U，替罗非班10ml iv

导丝再次通过，冠脉内替罗非班20ml注射，比伐芦定20ml冠脉内注射，重组人TNK纤溶酶原激活剂8mg冠脉内溶栓。

比伐芦定10ml iv，比伐芦定（0.25g+NS 50ml）微泵50ml/h应用。

总结

一

肝素抵抗定义

肝素剂量达500U/kg时，活化凝血时间（activated clotting time，ACT）仍小于480s。目前临床上通常将需要很大剂量肝素才能达到抗凝治疗目标范围，或UFH给药量增加后APTT并未相应延长等现象概括为肝素抵抗。

目前常更换为直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitors，DTI），如比伐芦定及阿加曲班。DTI不依赖AT而直接抑制凝血酶活性，且不激活血小板，无免疫原性，半衰期短，给药后血药浓度相对稳定，常用于重症患者。

二

肝素抵抗的发生机制

根据发生机制可以将肝素抵抗分为AT介导和非AT介导两类。

（一）AT介导的肝素抵抗

AT是血浆中重要的生理性抗凝血蛋白，通过拮抗凝血酶（因子Ⅱa）以及因子IXa、Xa、XIa、XⅡa产生抗凝作用，在遗传性AT缺乏时，AT活性可降至健康人水平的40%～60%甚至更低，并导致静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的风险增加。此外，作为肝素类药物的靶点，AT的抗凝效应可被肝素增强1000倍。当血浆中AT存在遗传性缺陷时（表现为活性和/或水平减低），肝素抗凝疗效往往无法达到预期，因此AT缺乏是导致肝素抵抗的主要原因。

（二）非AT介导的肝素抵抗

肝素分子携带强负电荷，可与多种生物分子结合，包括凝血途径中的多种蛋白（如因子Ⅷ、因子Xa、纤维蛋白原、组织因子途径抑制剂、血管性血友病因子等）、趋化因子（如白细胞介素-8、血小板因子4、肿瘤坏死因子-α等）、富含组氨酸的糖蛋白、脂蛋白、核蛋白、细胞外基质蛋白等；普通肝素由于糖链长，易与上述物质结合，导致半衰期缩短，清除率增加，生物利用率降低。因此在脓毒症、全身性炎性反应、热烧伤等多种疾病时，肝素抵抗的发生率往往明显增高。

三

肝素抵抗分类

（一）肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）

HIT是一种特殊类型的肝素抵抗，多发生于使用肝素后第5～10天，其发生机制主要涉及肝素激活血小板释放血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）并与肝素结合形成PF4-肝素复合物（PF4-H），经血中免疫细胞吞噬PF4-H后产生应答，释放抗PF4-H抗体（主要为IgG）。抗PF4-H抗体与PF4-H 结合形成IgG-PF4-H复合物，进而与血小板表面特异性IgG受体（FcγⅡA）结合，导致血小板的强烈活化和聚集。同时抗PF4-H抗体刺激单核细胞高度表达组织因子，激活凝血系统形成高凝状态。急性HIT确诊后需立即停用肝素类药物，更换为替代药物（如阿加曲班、比伐芦定等）。HIT是一种由自身抗体介导的肝素副作用，临床表现为血小板减少和进行性高凝状态，如临床未能及时识别，患者血液促凝趋势则进一步增强，使得原有血栓负荷加重或发生更严重的血栓事件。

（二）重症感染

在重症感染如败血症中，免疫效应细胞激活后释放急性相反应蛋白，肝素进入血液后可与多种血浆蛋白、内皮细胞和巨噬细胞表面受体结合并被灭活，故常见肝素抵抗现象。

（三）接受体外循环或ECMO治疗

在接受ECMO治疗的患者中，有50%的患者曾出现肝素抵抗（定义为单日肝素需要量≥35000U），但与血栓形成、出血事件及总生存率无关联。在接受体外循环的患者中，根据不同定义，肝素抵抗的发生率为4%～26%，合并感染性心内膜炎、低蛋白血症可能是此类患者发生肝素抵抗的危险因素。