背景：线粒体功能障碍，其特征在于脂质代谢受损和活性氧种产生增加，是导致细胞内脂质过氧化和铁死亡的关键因素。铁死亡是一种特殊的细胞死亡方式，它通过炎症途径促进补体系统的激活和巨噬细胞的募集。在肺动脉高压（PAH）这一疾病状态下，肺动脉内皮细胞显示出一系列促进铁死亡的细胞表型。此外，在肺血管系统中，可以观察到补体成分的异位沉积和炎症性巨噬细胞的积累，这些现象进一步加剧了疾病的进展。然而，目前对于铁死亡抑制对这些病理机制的影响以及肺血管细胞生态的调控作用尚缺乏全面的认识。

方法：为了深入探究铁死亡在PAH中的作用，本研究采用了多组学分析和生理学检测手段，评估了铁死亡抑制对PAH的潜在治疗作用。我们首先确定了腺相关病毒1介导的促铁死亡蛋白ACSL（长链酰基辅酶A合酶家族成员）4过表达对PAH的影响。随后，通过人类遗传关联研究，进一步揭示了铁死亡与肺动脉高压之间的联系。

结果：我们发现，使用小分子铁死亡抑制剂Ferrostatin-1处理单克罗塔尔素诱导的PAH大鼠模型，可以显著减轻PAH的严重程度。通过RNA测序和蛋白质组学分析，我们证实了铁死亡与PAH的严重程度密切相关。具体来说，Ferrostatin-1处理能够抑制补体系统的激活和促炎症细胞因子/趋化因子的表达。此外，Ferrostatin-1还能够对抗肺血管内皮细胞、平滑肌细胞和间质巨噬细胞数量及基因激活模式的改变，这一点通过反卷积RNA测序技术得到了证实。

进一步的研究表明，铁死亡导致的肺动脉内皮细胞损伤相关分子模式能够重新塑造转录组特征和线粒体形态，从而在体外促进肺动脉平滑肌细胞的增殖，并在单核细胞中诱导出促炎症表型。我们还发现，通过腺相关病毒1介导的Acsl4过表达，可以在大鼠中诱导出炎症性PAH表型。在范德比尔特BioVU数据库中进行的人类遗传研究中，我们发现六个铁死亡相关基因的单核苷酸多态性与肺动脉高压的严重程度存在潜在的联系。

结论：综上所述，我们的研究结果表明，铁死亡通过调节肺血管中的代谢和炎症机制，在PAH的发生和发展中扮演了重要角色。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1的应用为PAH的治疗提供了新的策略和思路。未来的研究应当进一步阐明铁死亡的分子机制，并在临床前模型和临床试验中验证铁死亡抑制剂的治疗效果，以期最终为PAH患者提供更有效的治疗手段。

参考文献：

Kazmirczak F, Vogel NT, Prisco SZ, Patterson MT, Annis J, Moon RT, Hartweck LM, Mendelson JB, Kim M, Calixto Mancipe N, Markowski T, Higgins L, Guerrero C, Kremer B, Blake ML, Rhodes CJ, Williams JW, Brittain EL, Prins KW. Ferroptosis Mediated Inflammation Promotes Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2024 Oct 18. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.324138. Epub ahead of print. PMID: 39421926.