脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的多器官功能障碍综合征。全球每年约有3150万例脓毒症病例，死亡率高达25%-30%。脓毒症可由感染、手术、创伤、烧伤等引起，并可导致脓毒性休克、多器官功能衰竭和其他严重并发症，使其成为重症医学的一大挑战。研究表明，代谢功能障碍是脓毒症的重要致病机制。脓毒症涉及的多种代谢过程中，脂肪酸氧化是预测脓毒症患者生存率最有前景的代谢途径之一。脓毒症死亡患者的脂肪酸氧化严重受损，而左旋肉碱作为脂肪酸氧化的线粒体转运剂，其在改善脓毒症中的作用已得到证实。此外，脂肪酸氧化代谢可重塑免疫细胞的表型和功能，从而影响脓毒症的进展和预后。然而，脓毒症导致脂肪酸氧化功能障碍的调节机制仍不明确。

2024年10月15日，中山大学附属第五医院吴永坚/黄曦教授团队在Journal of Clinical Investigation期刊上发表题为“TREM2 aggravates sepsis by inhibiting fatty acid oxidation via the SHP1/BTK axis”的研究论文，揭示了模式识别受体—髓系细胞触发受体2 (TREM2)在脓毒症脂肪酸氧化代谢紊乱中的关键调控作用。该研究不仅为脓毒症的致病机制增添了新见解，也为开发临床药物提供了新方向。

作者通过单细胞转录组测序在脓毒症患者中鉴定出一类高表达TREM2的脂质相关巨噬细胞，并证实TREM2在脓毒症患者中的表达显著上调且与脓毒症的严重程度相关。动物实验发现，在巨噬细胞中敲除TREM2提高了脓毒症小鼠的存活率，减少了小鼠的炎症和器官损伤。同时，TREM2缺陷小鼠甘油三酯累积减少，脂肪酸氧化增强。进一步作者发现TREM2通过抑制脂肪酸氧化加剧体内的炎症反应，最终导致小鼠死亡。此外，作者探究了TREM2调控脂肪酸氧化的机制，揭示TREM2与磷酸酶SHP1相互作用进而抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)介导的巨噬细胞脂肪酸氧化。

综上，在脓毒症发生过程中，TREM2通过BTK激酶抑制巨噬细胞脂肪酸氧化，放大促炎细胞因子的释放和炎症引起的器官损伤，从而加重脓毒症。该研究揭示TREM2是导致脂肪酸氧化紊乱的关键受体，有望为脓毒症的治疗提供新的临床策略。

中山大学附属第五医院吴永坚副研究员、黄曦教授为该论文的共同通讯作者，明思奇博士、李兴宇博士为论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1172/JCI159400