目的：相对血糖异常被认为是重症监护病房 (ICU) 危重患者的一种临床表现，但尚未得到充分研究。 本研究旨在阐明重症监护病房 (ICU) 入院后前 24 小时内相对高血糖和低血糖与住院死亡率之间的关联以及各自的阈值。 

设计：单中心回顾性研究。 

患者：2016 年 1 月至 2022 年 3 月期间紧急入院的成年危重患者。 

干预措施：无。 

测量和主要结果：最大和最小血糖比 (GR) 分别定义为入住 ICU 后24 小时内的最大和最小血糖值除以糖化血红蛋白衍生的平均血糖。 在纳入的 1700 名患者中，院内死亡率为 16.9%。 非幸存者的最大 GR 较高，最小 GR 无显著差异。 入住ICU 后 24 小时内的最大 GR 与院内死亡率呈 J 形关联，最大 GR 时的死亡率低谷约为 1.12；死亡率调整比值增加的阈值为 1.25。 入住 ICU 后 24 小时内的最小 GR 与院内死亡率呈 U 形关系，最小GR 时的死亡率低谷约为 0.81，死亡率调整比值增加的下限阈值为 0.69。 

结论：ICU 入院后 24 小时内 GR 偏离 0.69 至 1.25 时死亡率显著增加。进一步评估必将验证个性化血糖管理相对于常规管理的优越性。

一、前言

血糖控制是重症患者管理中的一个关键因素。高血糖在不同的研究中定义不同一般认为血糖（BG）在 140-200 mg/ dL 范围内。这与中度至重度低血糖 (BG < 70 mg/dL) 一起通常与死亡率增加相关。小于或等于 180 mg/dL 的血糖目标是避免严重高血糖和低血糖的最佳选择。此外，一项大型随机对照试验 (RCT) 显示，与目标为 81-108 mg/dL 的强化血糖控制方案相比，目标为 140-180 mg/dL 的死亡率更低。因此，这个传统的目标范围被广泛接受。最近，相对血糖异常的概念及其在 ICU 中的重要性被提出。多项研究表明与未经调整的指标相比，血红蛋白 A1c (HbA1c) 衍生的平均血糖 (ADAG) 调整后的血糖指标与结果的关联性更强。其他人指出，对高血糖的耐受性和对低血糖的脆弱性取决于病前血糖状态。这些发现表明，提供个性化的目标血糖范围在理论上似乎是合理的。

我们假设血糖比 (GR)（定义为测得的 BG 与 ADAG 之比）与院内死亡率之间存在 U 形关系，类似于绝对血糖指数与死亡率之间的关系。因此，本研究的目的是阐明入住 ICU后前 24 小时内最大和最小 GR 与院内死亡率的关系。

二、材料和方法

研究设计和环境

这项回顾性观察研究是在东京湾浦安市川医疗中心的 ICU 进行的，该中心是一家拥有 330 个床位的城市三级医院。我们纳入了 2016 年 1 月至 2022 年 3 月期间入住我们 ICU 的所有年龄大于或等于 18 岁的成年患者。患者因以下任何情况被排除：年龄小于 18 岁、择期手术或 ICU 程序、ICU停留时间少于 24 小时小时，第二次或随后入住 ICU（如果在研究期间有任何 ICU 再入院），以及糖尿病酮症酸中毒或高渗性高血糖状态作为入院指征。我们还排除了入住ICU 前 3 个月至入院后 48 小时期间未测量 HbA1c 的患者。

ICU 的血糖管理

在 ICU 住院期间，每 4 小时常规进行一次动脉血气分析。根据我们的方案，在血糖水平大于或等于 200 mg/dL 时开始连续胰岛素输注，并将胰岛素剂量调整至 140–180 mg/dL 的目标范围。

定义

对于每位患者，ADAG 的计算公式为：ADAG (mg/dL) = 28.7 × HbA1c (%)—46.7。最大和最小GR 定义为入ICU后前24小时内的最大和最小BG值分别除以ADAG。

暴露和结果变量

主要暴露是入住 ICU 后前 24 小时内的最大和最小 GR。主要终点是院内死亡率。

三、统计分析

数据根据情况以中位数（四分位距，IQR）或数字（%）表示。通过对连续变量使用 Mann-Whitney U 检验和对分类变量使用卡方检验进行组间比较。首先，我们总结了患者的特点。然后，我们通过根据年龄、性别、入院类别调整四个节点（第 5、35、65 和 95 个百分位数）进行限制三次样条 (RCS) 分析，评估最大或最小 GR 与院内死亡率之间的非线性关系和序贯性器官衰竭评估 (SOFA) 评分。选择这些因素是因为它们通常与死亡率相关。RCS 分析是一种对连续预测变量与结果之间关系进行建模的灵活方法。建议在这些特定百分位数处放置结，并广泛使用，使其成为一种行之有效的方法。尽管我们预计结果是 U 形的，但从临床角度来看，最令人感兴趣的是死亡率最低的 GR 以及可以维持低死亡率的一系列 GR。因此，这些报告为调整后的比值比 (OR) 和 95% CI，以 U 形波谷为参考点。95% CI 的下限超过 1.0 并且死亡几率显着增加的点被认为是阈值。小于 0.05 的两侧 p 值被认为具有统计显着性。缺失值未得到补充。所有统计分析均使用 R 统计软件（版本 4.2.0；R 统计计算基金会，维也纳，奥地利）进行。

首先，我们对 ICU 死亡率进行了 RCS 分析。其次，我们对院内患者进行了 RCS 分析。死亡率根据主要分析以外的因素进行了调整。第三，由于对相对高血糖和低血糖的主要分析不能排除这两者之间重叠的影响，因此我们仅在入住 ICU 后的前 24 小时内评估相对高血糖和低血糖的预后影响。根据我们的主要发现，我们将相对高血糖定义为最大 GR 大于 1.25，相对低血糖定义为最小 GR 小于 0.69。我们将患者分为四组：无相对血糖异常、仅相对高血糖、仅相对低血糖，以及两者都有。然后，我们进行了根据年龄、性别、入院类别和 SOFA 评分进行调整的多变量逻辑分析，以评估相对血糖异常与院内死亡率的关联。第四，为了比较相对血糖异常和传统血糖异常对院内死亡率的影响，我们进行了多变量逻辑回归分析，检查了 ICU 入院后前 24 小时内相对血糖异常或传统血糖异常与院内死亡率之间的关联（分别为相对模型和传统模型）。相对血糖异常定义为 GR 超出 0.69 至 1.25 范围。传统血糖异常定义为 BG 超出 70 至 180 mg/dL 范围。每个模型都根据年龄、性别、入学类别和 SOFA 分数进行了调整。使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估两种模型的区分度，并使用连续净重分类改进（NRI）和综合区分度改进（IDI）评估重分类。对于 HbA1c 小于或等于 6.5% 或大于 6.5% 的情况，也分别执行上述方案。最后，我们检查了从主要分析中获得的阈值是否可以应用于 ICU 住院的整个持续时间。

四、结果

患者特征

研究期间共有6592 名 ICU 入院患者。在符合纳入标准的 2625 名患者中，925 名没有进行 HbA1c 测量；其余1700人纳入最终分析。有 10 名患者的体重指数 (BMI) 值缺失。患者特征，包括幸存者和非幸存者，总结于表1。年龄、BMI、入院来源、入院类别、诊断类别和入院时脓毒症情况存在显着差异。与幸存者相比，非幸存者的疾病严重程度更高，且前者更频繁地使用升压药治疗、机械通气、肾脏替代治疗、体外膜肺氧合和气管切开术。

表1 出院时幸存者和非幸存者之间的临床特征

IQR = 四分位距，SAPS = 简化急性生理学评分。

^a 有 10 个缺失数据。

数据表示为中位数（四分位间距）或数字（％）。

血糖指标如表2所示。中位 HbA1c (IQR) 为 6.0 (5.6–6.5)。对于在 ICU 的前 24 小时内获得的血糖参数，死亡患者比存活患者具有更高的最大 BG 水平、更高的最大 GR 和更低的最小 BG 水平。然而，最小GR没有显着差异。补充图 1 (http://links.lww.com/CCM/H538) 显示了 GR 与粗死亡率之间的关联。最大GR小于1.5的患者死亡率约为15%，最大GR大于或等于1.5的患者死亡率约为24%。最低 GR 为 0.7-0.9 的患者死亡率最低 (14%)，而最低 GR 高于和低于该范围的患者死亡率增加。

表2 出院时幸存者和非幸存者之间的血糖指标

IQR =四分位数间距。

数据表示为中位数（四分位间距）或数字（％）。

图2描绘了 RCS 分析得出的最大和最小 GR 与院内死亡率之间的关联。调整后的 OR 和 95% CI 的详细信息为见补充表 3最大 GR 和死亡率之间的关系呈 J形，最大 GR 处的谷值约为 1.12（非线性 p 值：0.017）。与以最大GR 1.12为参考相比，在最大GR大于1.25时，调整后的OR显着增加。相比之下，最小 GR 和院内死亡率之间观察到 U 形关系，最低 GR 处的谷值约为0.81（非线性 p 值：0.0038）。与 0.81 的最小 GR 相比，在最小GR 小于 0.69 或大于 1.28 时，调整后的 OR 显着增加。

图2 血糖比 (GR) 与院内死亡率的关联

结果显示为调整后的比值比 (OR) 和 95% CI，并以波谷作为参考点。A，最大 GR 与院内死亡率的关系。调整后的 OR (95% CI) 是通过将参考点设置为最大 GR 1.12 来计算的。当最大 GR 大于 1.25 时，95% CI 的下限超过1.0。B，最小 GR 与院内死亡率的关系。调整后的 OR (95% CI) 是通过将参考点设置为最小 GR 0.81 来计算的。当 GR 偏差最小在 0.69 和1.28 之间时，95% CI 的下限超过 1.0。

敏感性分析

作为敏感性分析的一部分，进行了 RCS 分析，以探索最大和最小 GR 与 ICU 死亡率的关联，并针对主要分析以外的因素进行调整。死亡率最低和 OR 显着增加的点略有不同，但结果与主要分析相似。住院期间的死亡率在无相对高血糖患者中为9%，在轻度相对高血糖患者中为12%，在中度相对高血糖患者中为22%，在重度相对高血糖患者中为34%。

血糖异常组中，仅高血糖组为 19%，仅低血糖组为 18%，两组均为 30%。调整多变量逻辑回归中的协变量后，与无相对血糖异常组相比，每组均与院内死亡风险增加显着相关（调整后 OR，1.86；95% CI，1.28–2.75；p = 0.001）仅高血糖组，调整后 OR，1.70；95% CI，1.01–2.86；仅低血糖组，p = 0.045；调整后 OR，95% CI，1.51–4.15；两组 p < 0.001）。

除了 HbA1c 大于或等于 6.5% 的患者出现常规血糖异常外，相对血糖异常和常规血糖异常均与各组死亡率增加相关。在所有患者和 HbA1c 低于 6.5% 的患者中，AUROC、连续 NRI 和 IDI 方面未观察到显着差异。在 HbA1c 大于或等于 6.5% 的患者中，与传统模型相比，相对模型在连续 NRI 方面改善了重新分类（0.373 [95% CI，0.203–0.544]；p < 0.001），但没有显着差异AUROC（0.806 [95% CI，0.753–0.860] vs. 0.793 [95% CI，0.737–0.849]；p = 0.072）和 IDI（0.010 [95% CI，–0.0004 至 0.0210]；p = 0.060）。

五、 讨论

主要发现

这项单中心回顾性观察研究评估了入住 ICU 后最初 24 小时内相对血糖异常与死亡率的关系。最大 GR 和院内死亡率之间存在 J 形关联，最大 GR 时的死亡率谷值约为 1.12。死亡率调整后 OR 增加的阈值为 1.25。最小 GR 和院内死亡率之间观察到 U 形关系，死亡率谷值约为 0.81 最小 GR，死亡调整 OR 增加的下限为0.69。由这些阈值定义的每种相对的仅高血糖和仅低血糖均与死亡率增加相关。纳入相对血糖异常的 Logistic回归模型与纳入传统血糖异常的模型具有相当的预后能力，但在 HbA1c 大于或等于的患者中往往优于该模型。与以往研究的关系鉴于传统血糖指标与死亡率之间存在 U 形关联，我们还预计 GR 与死亡率之间也存在 U 形关联。因此，主要分析和敏感性分析中一些RCS分析中发现的J形关系与我们的预期不一致。此外，最大GR的敏感性分析显示，95％CI的下限一度超过1.0，然后再次降至1.0以下。这种差异可能是由于 GR 分布较稀疏和 95% CI 较大所致。然而，我们从所有 RCS 中获得了最大 GR 的上限阈值，并从所有 RCS 中获得了最小 GR 的下限阈值，从而提供了一系列相对正常血糖（或相对血糖异常）。因此，即使最大葡萄糖比与死亡之间的关系是 J 形而不是 U 形，临床意义似乎也没有改变。

重症患者的相对高血糖（在入住 ICU 时使用 GR 进行评估）先前已得到解决。作为连续变量，增加GR 与死亡率增加相关。两项研究探讨了入 ICU 时 GR 的最佳死亡率截止值。这是一项单中心前瞻性观察研究，其截止值 1.1 来自之前的研究，没有区分高死亡风险和低死亡风险的患者。根据我们的研究结果，GR 1.1 非常接近 J 形曲线的死亡率谷值。由于如果 GR 保持在一定范围内，死亡率可能不会显着增加，因此为了预测死亡率，有必要提供 GR 的下限和上限阈值，而不是单一比率。另一项研究是对重症监护 IV 医疗信息市场数据库的二次分析，提出从受试者工作特征曲线得出的值 1.23 作为 ICU 死亡率的临界值。调整协变量的逻辑回归分析表明，GR 大于 1.23 与较高的 ICU 死亡率相关。死亡率增加的临界值 1.23 也接近我们研究的上限。之前的这些研究主要关注入ICU时的GR，这与我们研究入ICU后24小时内的最大GR不同。虽然入院时的 GR 主要仅反映疾病的严重程度，但入院后 24 小时内的最大 GR 也可以反映血糖控制的成功或失败。因此，理论上，后一个时间点可能是一个更好的指标。对于哪个时间点作为高血糖更有用的指标尚未达成共识；然而，急性期GR阈值的上限似乎在1.25左右。

尽管一些研究表明 ICU 中相对低血糖可能具有临床意义，但很少有研究试图评估 ADAG 定义的相对低血糖与死亡率之间的关系。在一项针对糖尿病患者的单中心回顾性研究中，相对低血糖（定义为 ICU 住院期间 GR 低于 0.7）患者的 28 天死亡率较高。虽然之前的研究关注的是 ICU 住院的整个持续时间，与我们关注的 ICU 入院后的前 24 小时不同，但从 ICU 入院到出现相对低血糖的中位时间为 12 小时（IQR 1.7-28 小时），表明近 75% 发生相对低血糖的患者是在入住 ICU 后的最初 24 小时内发生的。这两项研究研究了类似的点，因此得出了相同的结论：最小 GR 小于 0.7 与较高的死亡率相关。在之前的研究中，0.7 的临界水平只是基于健康受试者平均 BG 水平 100 mg/dL 和绝对低血糖阈值 70 mg/dL 的理论值。我们的发现提供了 ADAG 阈值 0.70 的一定程度的有效性。

一些报告表明，ADAG 调整后的血糖指标优于原始血糖指标。然而，在本研究中，仅对 HbA1c 大于或等于的患者进行区分和重新分类时，相对血糖范围（ADAG 的 0.69 至 1.25）往往优于传统血糖范围（70-180 mg/dL BG 水平）。6.5%。在许多情况下，HbA1c 低于 6.5%，相对范围将落在常规范围内，因此检测不到差异也就不足为奇了。这似乎是一个重要的发现，表明了相对血糖控制的潜在目标。

我们的研究结果表明，在整个 ICU 住院期间，GR 超出 0.69-1.25 范围与死亡率相关。此外，在对相对血糖异常的详细探索中，在 ICU 住院期间同时发生相对高血糖和相对低血糖的患者与未发生相对高血糖和相对低血糖的患者相比，死亡几率显着增加。因此，将相对血糖异常定义为整个 ICU 住院期间 GR 超出0.69-1.25 范围似乎有一定道理。然而，从入院后最初 24 小时获得的阈值是否可以应用于整个 ICU 住院期间仍存在很大争议，因为根据按相对血糖异常细分后的逻辑回归分析，每种相对高血糖和低血糖均与死亡率无关。一项定义整个 ICU 期间高血糖的回顾性研究表明 GR 大于或等于 1.10，低于我们的水平。另一项使用同一队列的研究发现，仅 HbA1c 大于或等于 8% 的患者在 ICU 住院期间 GR小于 0.7 与死亡相关。鉴于我们的发现、这些研究以及疾病严重程度和胰岛素敏感性导致的中度应激性高血糖是适当的生理反应这一事实，第一天和随后几天的最佳血糖范围可能会有所不同。

基于上述，ADAG 至少 0.70-1.25 范围内的阈值显然是合理的相对正常血糖范围。考虑到我们的研究结果中的最低死亡率点和安全裕度，ADAG 0.80-1.10 可能更合适。根据一项包含 4790 名重症患者的观察性研究，ICU 住院期间 0.80-0.99 的平均 GR 与最低死亡率相关，超出此范围，无论较高还是较低，死亡率都会增加。这两个范围大致一致。需要进一步的研究来证实我们的发现。

这项研究的主要意义是我们已经证明了相对正常血糖的范围。尽管我们像许多其他中心一样按照指南的建议进行血糖控制，但几乎 70% 的患者有相对血糖异常，并且有相对血糖异常的患者的院内死亡率是没有相对血糖异常的患者的两倍多。这些发现将提醒许多临床医生注意偏离基线 BG 水平的危险，并可能建议需要修改血糖管理，为 HbA1c 较高的患者提供较高的血糖范围，为 HbA1c 水平较低的患者提供较低的血糖范围。此外，我们的研究结果可能有助于未来ICU 个体化血糖控制的研究。随机对照试验 CONTROLe INdividualisé de la Glycémie (CONTROLING) 研究未能显示基于 ADAG 的个体化血糖控制与传统控制相比的功效。控制研究中的一些缺陷表明需要改进个体化血糖控制，目标血糖范围的任意确定可能就是其中之一。我们的数据和其他现有研究结果表明，理论上 ADAG 的相对正常血糖目标为 0.70-1.25，0.80-1.10 是实际上更安全的范围。这表明，对于 ADAG 乘以 1.10 大于 180 mg/dL 的患者，即 HbA1c 大于 7.4% 的患者，应采用高于常规目标的血糖目标；对于 HbA1c 小于 7.4 的患者，应采用较低的血糖目标。较低的血糖目标会增加绝对低血糖的风险，因此最好首先测试这种相对正常血糖控制对 HbA1c 较高的患者的效果。最近的一项大规模随机对照试验未能证明较低血糖目标控制的益处。然而，由于研究人群并未根据 HbA1c 水平进行筛查，因此这一发现并不能否定 HbA1c 较低的患者血糖控制相对正常的可能性。需要更定制的方案，包括更频繁的血糖监测或闭环系统。

六、结论

当进入 ICU 后的前 24 小时内 GR 偏离0.69-1.25 范围时，死亡率显着增加。需要进一步评估以确定个性化血糖管理是否优于常规管理。

述评

重症患者的病情危重，在治疗中很容易产生应激性高血糖、低血糖现象 。血糖对机体组 织器官的损害主要通过慢性持续性高血糖与血糖波 动两种方式体现,其中血糖波动性指非稳态波动 血糖在峰值和谷值之间波动的幅度,与脓毒症、胰腺 炎等危重症患者的临床预后关系密切。血糖波动性表示个体在一定时间内血糖波动的 程度,是指动态变化血糖在峰值、谷值之间波动的幅 度,其不依赖于血糖水平而独立存在。目前评估血 糖波动性的指标很多, 但仍没有统一的量化指 标。临床常采用 BGadm、BGmean、BGsd、血糖 最大值、血糖最小值、GLI 水平变化来表示血糖波动程度。此前脓毒症治疗指南建议制定程序化的血糖管理方法,当连续2次血糖水平超过10.0 mmol/L(180 mg/dl)时,开始使用胰岛素,以血糖水平上限≤10.0 mmol/L为目标。随着精准医学、个体化治疗理念深入，关于个性化血糖管理的研究也层出不穷，本研究将最大和最小血糖比 (GR) 分别定义为入住 ICU 后24 小时内的最大和最小血糖值除以糖化血红蛋白衍生的平均血糖。并得出ICU 入院后 24 小时内 GR 偏离 0.69 至 1.25 时死亡率显著增加。临床医师需进一步评估必将验证个性化血糖管理。ICU患者即使无糖尿病史，在应激情况下也常伴有高血糖，而严重的高血糖将导致许多严重并发症的发生，加强对危重症患者进行血糖控制意识。近年来的研究显示，不仅血糖水平可预测疾病预后，血糖管理能够降低感染的发生率和改善机体的能量代谢，进而改善危重症患者的预后。

原始文献

Okazaki, T, Nabeshima, T, Santanda, T, et al. Association of Relative Dysglycemia With Hospital Mortality in Critically Ill Patients: A Retrospective Study. CRIT CARE MED. 2024; 52 (9): 1356-1366. doi: 10.1097/CCM.0000000000006313