血管肉瘤是一种起源于于血管或淋巴管的癌症，由于其罕见性和侵袭性特征，构成重大的临床挑战。几十年来，临床结局没有改善，凸显了需要创新治疗策略来治疗这种疾病。分子学上，血管肉瘤表现出高度异质性和复杂性，具有许多重现性突变。然而，最近的研究识别了不同解剖学和分子亚群的一些共同特征。为了识别潜在的治疗敏感性，必须了解血管肉瘤的突变图谱并将其与现有的模型相结合用于研究该疾病。本综述将总结已报道的血管肉瘤分子和解剖亚型的基因变异，讨论几个潜在可操作靶点，并强调该领域可用的临床前疾病模型。

研究背景

血管肉瘤（AS）是一种侵袭性、高度转移性的内皮细胞癌，起源于血管或淋巴管系统细胞。AS 的 5 年生存率仅为 30%，转移性疾病患者的预后特别差，中位生存时间仅为 12 个月。AS 可自发发生，也可与既往放疗、慢性淋巴水肿或暴露于氯乙烯等有毒化学物质有关。虽然 AS 是一种罕见的癌症，但 AS 的发病率正在稳步上升，现在美国每年诊断超过 1000 例新病例。肿瘤通常通过手术、放疗和化疗治疗。然而，尽管进行了积极的治疗，但几十年来临床结局并未得到改善。

由于 AS 的罕见性，了解潜在生物学的资源和研究工具有限。因此，需要进行额外的研究来确定疾病的驱动因素和潜在的可操作治疗靶点。最近在相对较小的独立队列中进行的几项研究报告了患者肿瘤中反复出现的突变和基因变异。这些研究揭示了几个常见的突变基因，包括 KDR、TP53、PTPRB 和 PIK3CA。了解 AS 患者的这些潜在驱动突变将有助于开发用于个性化治疗的新型靶向疗法。本综述将总结已报道的 AS 基因变异，根据解剖位置亚型剖析这些遗传改变，回顾研究 AS 的可用模型，并总结当前、新兴和前瞻性治疗策略。

血管肉瘤的常见变异

尽管关于 AS 中的基因变异信息量很大，但注意其他事件同样重要，例如表观遗传和基因表达改变，也是致癌途径的重要驱动因素。最近有几项研究进行了全基因组、外显子组或靶向测序，以表征 AS 中的常见基因变异（表 1）。重要的是，这些研究识别了可能是肿瘤发生驱动因素的重现性变异。尽管研究之间的主要突变基因（TP53、MYC、KDR 等）存在一些相似性，但突变频率存在显著差异，一些研究报告了其他队列中没有出现的高度突变基因。例如，在单个队列中报道了高 CSMD3 和 ERCC4 突变率，但在其他队列中未发现这些突变。这些变异可能是由于 AS 的分子异质性或患者群体的差异。此外，由于 AS 的罕见性，队列通常相对较小，可能无法完全代表总体。为了更全面地了解 AS 的基因图谱，比较来自多个独立研究的数据是有益的。在汇总 14 项研究的数据时，AS 中最高度突变的基因是 TP53 和 MYC，其次是 KDR、POT1、ATRX、PIK3CA、FLT4、PTPRB、RAS、ARID1A、CRKL 和 ATM（图 1）。

表1

图1

TP53 的高突变率不足为奇，因为它是所有癌症中最常突变的基因之一。TP53 在内皮细胞中起肿瘤抑制因子的作用，如 AS 小鼠和斑马鱼模型中所示。MYC 扩增常见于继发性 AS，血管生成基因 KDR 和 PIK3CA 变异更常见于原发性肿瘤。POT1 也经常发生变异，该蛋白质是 shelterin 复合物的一部分，在保护染色体末端和端粒伸长方面起着重要作用。POT1 变异是心脏 AS 的病因，POT1 突变小鼠发展为 AS，外显率为 20%，随着额外的 TP53 缺失而增强。

血管肉瘤亚组

尽管 AS 的基因变异存在明显的异质性，但根据原发性或继发性肿瘤（定义为与既往放疗或慢性淋巴水肿相关的 AS）和解剖位置对样本进行分类，为在不同 AS 组中发现的特定变异提供了证据。我们将总结这些亚组的这些发现。

头颈部血管肉瘤

头颈部 AS（HN-AS）占所有头颈部癌症的 <0.1%，然而，它是所有软组织肉瘤中淋巴结转移率最高的疾病之一。HN-AS 的 5 年生存率较低，为 26-51%。除了生存率低外，通常难以诊断，因为它与其他疾病（如血管瘤、血管畸形和黑色素瘤）的表现相似。最近的研究表明，以高肿瘤突变负荷（TMB）为特征的 UV 相关 HN-AS 肿瘤富含免疫相关信号通路并表现出高肿瘤炎症特征。这提示免疫疗法可能是一种可行的治疗途径，事实上，HN-AS 患者对免疫检查点阻断疗法有很好的反应。免疫疗法通常与其他疗法联用，以有效对抗肿瘤。通过更好地了解驱动 HN-AS 肿瘤的常见基因变异，可以识别这些治疗靶点并与免疫检查点抑制剂联合使用。

我们汇总了 HN-AS 亚型中选定患者的数据，并总结了前 10 种基因变异（图 2A）。TP53、POT1 和 CRKL 是最常见的基因变异，其次是 ARID1A、FLT4、LRP1B、ATRX、SETD2、MYC 和 ATM。TP53 在总体 AS 中是突变率最高的基因，在 HN-AS 中也是如此。与在总体 AS 中的发生率相比，在 HN-AS 中的发生率更高（35% vs. 22%）。在 HN-AS 中TP53 还与其他突变高度共存，并且是最主要的共突变 （图 2B）。与总体 AS 相比，HN-AS 中 POT1 变异的发生率几乎增加了两倍，而 MYC 扩增则较少。FLT4 是前 10 中唯一的血管生成相关基因，与其他亚组相比，这进一步体现了 HN-AS 的独特特征。因此，针对 HN-AS 中这些异常通路的抑制剂联合免疫疗法可能是这些患者的有效策略。

图2

原发性乳腺血管肉瘤

乳腺 AS 占所有乳腺癌的 <1% 和所有肉瘤的 < 5%。乳腺 AS 有两种亚型，原发性和继发性乳腺 AS。原发性乳腺 AS 是自发发生的，而继发性乳腺 AS 与既往放疗相关。原发性乳腺 AS 通常发生在乳腺实质内，皮肤和皮下均受累。原发性乳腺 AS 患者的中位年龄约为 40 岁。根据一项大型队列研究，原发性乳腺 AS 患者的 5 年和 10 年生存率分别为 49% 和 38%。目前，原发性乳腺 AS 的危险因素尚不清楚，其基因特征尚未得到很好的表征。

然而，来自 8 项研究的 52 个样本清楚地识别原发性乳腺 AS 且基因组测序数据可及。值得注意的是，所有患者均为女性。变异频率最高的5个基因是 KDR（46%）、PIK3CA（35%）、PLCG1（17%）、NF1（12%）和 PTPRB（12%）。有趣的是，MYC、TP53 和 FLT4 变异是其他 AS 亚组中变异频率最高的基因，在原发性乳腺 AS 中较少见（图 3A）。相反，观察到血管生成相关基因和 PI3K/AKT 通路的频繁改变。最近一项小型队列分析发现了 PIK3CA 突变的影响，提示 PIK3CA 突变患者与较差的预后相关。

图3

弦图显示了在一个以上肿瘤样本中报告的突变基因（图 3B）。PIK3CA 突变通常与 KDR 或 PTPRB 共突变。此外，还经常观察到 KDR-PTPRB、PIK3CA-ASXL1、NF1-ASXL1、KMT2D-PIK3CA 和 PLCG1-PIK3CA 共突变。PLCG1 和 KDR 在原发性乳腺 AS 中是互斥的，这种现象在一般 AS 患者中也观察到。在这些共突变中，KDR 和 PIK3CA 共突变与不良预后相关，提示它们在原发性乳腺 AS 中的重要性。应在大型患者队列中进一步评估这一发现。尽管如此，这突出了基因检测和利用分子特征对患者进行分层并可能将靶向治疗引导至特定通路和患者亚组的潜力。

继发性血管肉瘤

继发性 AS 与既往放疗或慢性淋巴水肿有关，分别称为放疗相关 AS 或 Stewart-Treves 综合征。此外，某些化学物质，如二氧化钍和氯乙烯，是 AS 的危险因素。接受放疗的乳腺癌患者有发生继发性乳腺 AS 的风险，与原发性乳腺 AS 相比，具有不同的临床特征。它通常发生在放疗区域内皮肤的皮肤和/或皮下层，通常与紫蓝色皮肤变色有关。患者往往在较高年龄时发展为继发性乳腺 AS，初始治疗与继发性 AS 发展之间的中位潜伏期超过 10 年。继发性乳腺 AS 的 5 年生存率为 42%。van Ravensteijn 等人报道了 100% 的 Stewart-Treves AS 和 92% 的放疗诱导的 AS 中存在 MYC 扩增。此外，他们发现 FLT4 扩增见于 31% 的放疗诱导的 AS 病例，且总是与 MYC 共扩增。此外，在超过一半的继发性 AS 病例中发现了 DNA 损伤反应通路突变。Lesluyes 等人注意到与散发性肉瘤相比，放疗诱导的肉瘤中 CDKN2A 和 CDKN2B 的频繁缺失以及重现性 MYC 扩增。Chang 等人和 Dermawan 等人也报道了放疗诱导的 AS 中频繁的 MYC 和 FLT4 改变。这表明一些基因变异通常与放疗相关 AS 有关。随着乳腺癌放疗的增加，放疗相关 AS 的发生率稳步上升。尽管发生 AS 的风险相对较低，但应研究替代保乳疗法或优化的放疗技术，以进一步降低这种风险。

心脏血管肉瘤

心脏肿瘤极为罕见，尸检发生率为 0.056-1.23%。心脏 AS 约占所有心脏肿瘤的 7.3-8.5%。在一组 AS 患者中，5% 的原发性 AS 肿瘤来源于心脏。虽然 AS 患者的预后普遍较差，但心脏 AS 患者的预后尤其可怕。如果不进行手术切除，心脏 AS 患者的平均生存期仅为 3 个月。此外，鉴于心脏 AS 的发病率较低，原因尚不清楚。然而，一些研究表明某些患者特征似乎与较高的发病率相关。一项探索原发性恶性心脏肿瘤的研究发现，黑人患者更常出现心脏 AS ，男性也比女性更常见，比例为 2–3 : 1。

在心脏 AS 患者中识别基因突变的 5 项研究中，常见的突变基因是 KDR、POT1、PLCG1 和 LRP1B。在 18 例心脏 AS 患者中，有 6 例检出 KDR 突变。既往研究表明，10% 的 AS 病例存在 KDR 激活突变。PLCG1 突变是第二常见的突变，一项研究发现 10 例患者中有 3 例携带自抑制 SH2 结构域 R707Q 突变。其他研究发现，在 Li-Fraumeni 样综合征家族中，POT1 突变与家族性心脏 AS 相关。Li-Fraumeni 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，会增加患多种癌症（包括肉瘤）的风险。POT1 是 shelterin 复合物的一个亚基，保护染色体末端并调节端粒长度。POT1 p.R117C 变异与异常长的端粒相关，并促进心脏 AS。此外，携带该等位基因的小鼠也发展为心脏 AS。鉴于其侵袭性和心脏 AS 的罕见性，尚无明确的治疗方法。手术后，推荐使用放疗和基于蒽环类药物的治疗。一般来说，手术切除为心脏肉瘤患者带来最佳结果，但由于周围组织和器官脆弱，这并不是所有患者的选择，强调了需要更好的治疗策略。

血管肉瘤临床前模型

鉴于 AS 的不良结局、不明确的优化治疗策略以及缺乏靶向治疗，必须对疾病进行建模，促进我们对肿瘤发生驱动因素的了解。由于 AS 的罕见性，与其他癌症相比，缺乏模型和研究工具。然而，通过许多团队的努力，资源越来越多，下面将进行总结。

与其他肿瘤一样，血管肉瘤构成了复杂的细胞外环境（ECM），难以在体外概括。这些 ECM 相互作用对 AS 似乎特别重要，因为许多实验室在生成 AS 细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型时面临挑战。此外，最近的研究表明，内皮细胞对环境转录变化相当敏感，尤其是在细胞培养条件下。尽管如此，还是有一些人类细胞系和短期培养 AS 细胞的报道，为实际假设检验提供了研究工具（表 2）。有趣的是，大多数报道的人类细胞系是由头皮 AS 肿瘤产生的，可能具有 UV 损伤特征。Loh 等人最近报道了 ASM、ISO-HAS 和 MOLAS 细胞系中每个编码兆碱基 > 7 个突变的高突变负荷。值得注意的是，ASM 细胞的特征是 TP53、ARID1A 和 FLT4 突变；具有 TP53 突变的 ISO-HAS 细胞；以及具有 POT1 突变的 MOLAS 细胞。因此，这些细胞系是头皮 AS 的良好模型。未来的研究应侧重于从其他解剖学和分子亚型生成细胞系。此外，增加其他细胞系的“组学”表征将对该领域有益，因为目前关于基因变异的信息有限，关于细胞系中基因表达的研究很少。

表2

除了开发细胞系外，还生成了体内 AS 模型。然而，这些方法也面临着类似的挑战。在报道的人类细胞系中，只有少数能够在免疫缺陷小鼠中以异种移植的形式生长。此外，直接植入小鼠体内用于 PDX 的肿瘤成功率有限。一项研究报告了 5 例植入的 AS 肿瘤中有 0 例建立了 PDX。最近的一项研究在四个辐射相关继发性乳腺 AS 肿瘤中产生一个 PDX。该 PDX 的基因组分析显示 MYC 和 FLT4 扩增以及可能的致病性 FANC1 缺失。MYC 和 FLT4 在 25% 的继发性乳腺 AS 中共扩增，因此这为继发性乳腺 AS 肿瘤提供了极好的模型。这一点特别有趣，因为由于乳腺癌患者保乳放疗的增加，该亚型的发生率正在增加。

基因工程小鼠模型（GEMM）很有价值，它为我们了解肿瘤细胞起源以及单个基因在癌症生物学中必要、充分和合作的贡献提供了见解。事实上，一些 GEMM 自发发展为 AS（表 3）。其中一些模型具有高度外显率和特异性，只发展为 AS。不出所料，内皮细胞中的 Trp53 改变是 AS 的常见驱动因素，无论是单独还是与其他肿瘤抑制因子（如 Pten 和 Ptpn12）缺失联合。此外，在斑马鱼中，Trp53 缺失导致 AS、恶性周围神经鞘瘤、生殖细胞肿瘤和白血病的发展。在人类中，POT1 Li-Fraumeni 样突变是导致一系列肿瘤（包括肉瘤，尤其是心脏 AS）的家族易感性的原因。对小鼠中该突变的研究表明，胚系（Pot1aR117C）小鼠发展为 AS，包括心脏 AS，很少发生其他肿瘤。联合 Trp53 缺失时这种表型扩大。

表3

小鼠模型还表明了肿瘤抑制 microRNA（miRNA）在 AS 中的重要性。我们的实验室发现，Dicer1 条件性缺失和 aP2-Cre 导致 100% 外显率的 AS 发展。我们和其他团队最近的研究提供了 AS 中一些关键 miRNA 缺失的证据。我们还发现 Cdkn2a 或 Tsc1 缺失与 Dicer1 缺失协同加速肿瘤发展。几个团队一致已经表明了 mTOR 通路在 AS 中的重要性。此外，致癌 RAS 虽然在 7% 到 25% 的较小 AS 亚群中发生突变，但也驱动小鼠的 AS。最后，对 Notch1 和 Cdk4/6 突变也进行了 GEMM 研究。

除了小鼠和斑马鱼临床前模型外，AS （也称为HSA）在狗中的发病率远高于人类。这提供了一个独特的机会来利用比较肿瘤学并了解 AS 和 HSA 的共同和独特特征。事实上，在犬 HSA 中发现了一些共同的基因变异，例如 TP53、PIK3CA、RAS、CDKN2A 和 KDR。一个值得注意的例外是 HSA 中没有高肿瘤突变负荷（TMB），提示犬肿瘤可能不像高 TMB 的人类 AS 肿瘤那样对免疫疗法有反应。最近的研究显示，新型染色体易位和基因融合与 TP53 突变 HSA 和 AS 有关。此外，几个团队建立了广泛的犬 HSA 细胞系和 PDX 集合。一些细胞系在小鼠中也作为异种移植生长良好，提供了宝贵的体内资源。最近，对 CRISPR 工程 PIK3CA 激活突变的犬 HSA 细胞系生成的研究提示致癌 RAS、MAPK 和 PI3K 通路改变以及细胞因子信号通路改变。此外，这些突变的 HSA 细胞可作为研究 PI3K 抑制剂治疗耐药的模型，为未来研究探索 PIK3CA 突变 AS 的治疗组合提供了一个有价值的平台。

非特异性 β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔在 AS 中的治疗用途是与比较肿瘤学可能进行前馈知识共享的另一个例子。普萘洛尔临床上用于良性小儿血管瘤，最近的临床病例报告表明，一些 AS 肿瘤也对普萘洛尔有反应。对犬 HSA 细胞系的进一步研究表明普萘洛尔可有效抑制生长。因此，已经进行了犬脾 HSA 1 期临床试验，发现有可能提高一些患病犬的长期生存率。此外，最近一项普萘洛尔单药治疗的人体临床试验显示，14 名患者中有 2 名取得中等的临床获益，提示普萘洛尔与其他疗法联合使用可能更有效。

未来对其他新疗法的研究也应同样利用这些比较肿瘤学方法。当前可用的模型代表了 AS 中一些常见突变基因。然而，仍然缺乏 CRKL 扩增的模型，CRKL 是 HN-AS 中排名前 3 的突变基因之一。此外，KDR、PIK3CA 和 PLCG1 变异的原发性乳腺 AS 模型也尚未得到评估。未来，这些额外的模型可能会导致更好地了解不同 AS 亚型的潜在生物学。

基因变异的治疗意义

对于晚期 AS，需要全身治疗。然而，目前没有标准的一线治疗，治疗选择有限，仅带来中等获益。由于 AS 的罕见性，可能很难将足够数量的患者纳入临床试验以达到必要的统计功效。此外，AS 表现、组织病理学和分子特征的异质性对临床试验中标准化治疗方法和患者选择标准造成了困难。尽管存在这些障碍，但努力寻找新的治疗方法以提高患者生存率至关重要，尽管 AS 很少见，但临床试验的累积令人鼓舞。AS 及其亚型中常见的突变基因强调了许多已经在探索的治疗靶点，以及可能在特定 AS 亚型中考虑的其他潜在候选基因（图 4）。

图4

血管内皮生长因子受体（VEGFR）是研究最多的 AS 潜在治疗方法之一。KDR 和 FLT4（分别为 VEGFR-2 和 VEGFR-3）是内皮细胞中的酪氨酸激酶，是 AS 中的高频突变基因。VEGFR 相关信号通路参与内皮细胞的存活、增殖、迁移和新血管的发育，这可以通过 PI3K/Akt 通路激活介导。尽管 VEGF-VEGFR 通路在 AS 中具有很高的活性，但探索靶向该通路的疗法的临床试验结果令人失望。由于 KDR（VEGFR2）改变导致许多 AS 患者 VEGF 非依赖性 VEGFR2 组成性激活，因此贝伐珠单抗等 VEGF 配体靶向分子药物在这些患者中可能并不理想。事实上，贝伐珠单抗试验并未显示广泛的反应。相反，小分子多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可能更适合 KDR 改变的患者。培唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和卡博替尼已在几个 AS 患者队列中进行了评估。获益大体上中等，但显示出一些希望。瑞戈非尼在转移性或不可切除的 AS 中显示出一些益处。令人兴奋的是，在既往接受过紫杉烷类治疗的晚期 AS 患者中，卡博替尼联合免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗在各 AS 亚型中显示出抗肿瘤活性。然而，最近一项关于抗内皮糖蛋白抗体 carotuximab 联合培唑帕尼的试验显示并未改善结局。由于每个患者都定义了 AS 的分子图谱，应阐明更个性化的 TKI 治疗方法。例如，在一项病例报告中，一名具有 KDR 和 FLT4 扩增的 AS 患者对索拉非尼没有反应，但对培唑帕尼有强烈反应，提示双重 FLT4 和 KDR 扩增的 AS 患者相比其他 TKI 可能更适合培唑帕尼治疗。此外，FLT4 IHC 可能有助于识别适合靶向治疗的基因扩增患者。虽然需要进一步的研究，但这些类型的观察对于确定可能决定治疗反应的分子特征是必要的。

PIK3CA 编码 p110α 蛋白，磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）的催化亚基。PI3K 介导的磷酸化触发 PI3K 通路的激活，这对基本细胞活动至关重要。Painter 等人使用血管肉瘤项目数据，首次报道了原发性乳腺 AS 中 PIK3CA 突变的富集，随后被其他研究证实。在原发性乳腺 AS 患者中 PIK3CA 突变与不良预后相关。除了原发性乳腺 AS，PIK3CA 在其他类型的乳腺恶性肿瘤中是一个高度突变的基因，提示它在不同类型的乳腺癌中发挥着重要作用。目前，有两种 FDA 批准的 PIK3CA 抑制剂。阿培利司是一种 α 特异性 PI3K 抑制剂，可选择性抑制 p110α。其疗效已在具有 PI3KCA 突变的小鼠模型和乳腺癌患者中得到证实。尽管犬 PIK3CA 突变 HSA 细胞系显示对阿培利司部分耐药，但在随机 3 期SOLAR-1试验中，与安慰剂加氟维司群相比，阿培利司联合氟维司群治疗延长了 PIK3CA 突变乳腺癌患者的无进展生存期，带来更高的缓解率。可泮利塞是一种泛 PI3K 抑制剂，靶向 I 类 PI3K 的所有四种亚型，并已显示出对实体瘤的有效性。在携带 PIK3CA 突变的原发性乳腺 AS 患者中评估这些抑制剂将是令人信服的。

PLCG1 是原发性乳腺 AS 中突变频率第三高的基因。PLCG1 被受体酪氨酸激酶激活，介导次级信使分子甘油二酯（DAG）和肌醇 1,4,5-三磷酸（IP3）的产生，对于这些受体下游的信号级联反应至关重要。据报道，PLCG1-R707Q 是 AS 中的热点突变，可导致 PLCG1 的组成性激活，而与受体酪氨酸激酶无关。内皮细胞中PLCG1-R707Q 突变的表达增加 c-RAF/MEK/ERK1/2 通路的活性，增强细胞迁移和侵袭。有趣的是，PLCG1-R707Q 也出现在舒尼替尼耐药的肝 AS 患者样本中，提示 PLCG1 激活是一种潜在的 VEGFR TKI 耐药机制。对 PLCG1 靶向脂肪酶非依赖性活性的研究表明，SHP2 抑制剂等疗法在高水平 PLCG1 的结直肠癌细胞中显示出疗效。基于 PLCG1 在 AS 中的高突变率，有必要进行类似的研究和方法来探索 PLCG1 抑制剂用于 AS。此外，PLCG1 突变状态或可用作对基于 VEGFR 的疗法的潜在敏感性或耐药性的生物标志物。

CRKL 是 AS 中突变频率第11高（图 1）、HN-AS 中突变频率第3高（图 2A）的基因。CRKL 是一种含有 SH2/SH3 结构域的衔接蛋白，普遍表达，参与多种生物过程，包括细胞骨架变化、细胞增殖、粘附、迁移、分化和吞噬作用。多种人类癌症表明 CRKL 信号通路的敲除可减少各种癌症细胞系中的肿瘤生长。CRKL 在其他癌症中的作用已被研究，但在 AS 中尚未得到探索。目前，尚无 CRKL 抑制剂，但是，其开发可能特别令人感兴趣，尤其是在 HN-AS 中，CRKL 是高频突变基因之一。此外，由于 HN-AS 患者可能更适合免疫治疗，CRKL 表达可预测黑色素瘤的抗 PD1 反应，在 AS 中可能是类似生物标志物。可能需要对 AS 进行 CRKL 研究，以确定报道的扩增是否是致癌的，以及是否代表治疗靶向靶点。

MiRNA 是短的非编码 RNA，通过与转录本的 3′UTR 结合来调节基因表达，介导降解或翻译抑制。由于 miRNA 对许多生物过程至关重要，因此失调会导致包括癌症在内的无数人类疾病。Dicer1 小鼠模型表明内皮 miRNA 缺失驱动 AS 发展。此外，许多 miRNA，如 miR-497，在 AS 中具有肿瘤抑制作用，一些研究在患者肿瘤中发现了 Dicer1 突变。综上所述，这提示 miRNA 生物发生的药理学增强可能是治疗 AS 的可行治疗策略。依诺沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，似乎可以通过增加pre-miRNA对TAR RNA结合蛋白（TRBP）的亲和力来增强哺乳动物细胞中pre-miRNA向成熟miRNA的加工。依诺沙星已在多种癌症中显示出临床前疗效，包括尤文肉瘤、结直肠癌和前列腺癌，因此可能是治疗 AS 的一种有前途的方法。此外，miRNA 模拟物或抗 miRNA 的治疗递送可能是另一种治疗机会，并且在临床前环境中显示出一些前景。

在过去的几十年里，免疫疗法已成为癌症治疗的一种有前途的途径。这种方法包括多种策略，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞疗法和癌症疫苗。最近的进展证明了免疫疗法在包括软组织肉瘤在内的一系列癌症类型中具有显著的潜力，并且已用作单一疗法，或与其他疗法联合使用以提高疗效。值得注意的是，在 HN-AS 的背景下，一些研究揭示了利用免疫疗法的令人兴奋的潜力，特别是在具有高 TMB 和 UV 损伤特征的 HN-AS 肿瘤中。高 TMB 是免疫检查点治疗的生物标志物。抗 PD1 疗法对具有这些特征的 HN-AS 患者产生了非常持久的反应。此外，在双重抗 CTLA-4 和抗 PD-1 用于罕见肿瘤（DARTS1609）试验中，伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗在五分之三的头皮 AS 患者中表现出反应。此外，最近一项试验显示抗 PD1 抗体纳武利尤单抗联合紫杉醇对一些 HN-AS 患者有潜在益处。这表明在这种 AS 亚型中利用免疫疗法是令人兴奋的机会。

对于具有共突变的患者，多种靶向药物联合可能比单一疗法具有更好的疗效。此外，一些 AS 患者对传统的 VEGF 通路抑制剂产生耐药性，据报道 FLT4 和 PLCG1 变异导致了这种耐药性。对于这些患者，后续特异性抑制主要导致治疗耐药性的基因的靶向治疗可能有助于肿瘤对治疗重新敏感。或者，同时靶向多条通路可能是有效的。关于 MEK 和 VEGFR 抑制剂联合治疗的临床前研究在体内显示出前景。其他小鼠模型研究表明，mTOR 和 MEK 抑制剂联合治疗是有希望的。最后，最近的一项试验显示，多靶点 TKI 联合免疫疗法在不同亚型的晚期 AS 肿瘤中显示出活性。因此，随着个性化靶向疗法进入临床，基因图谱应该指导最佳治疗方法，以改善患者预后。

总结和未来展望

血管肉瘤是一种生存率低的破坏性疾病。一些独立研究报告了 AS 患者的基因变异。然而，由于 AS 的罕见性和高度异质性，最高度改变的基因可能因队列而异。通过汇总和总结这些研究的结果，本综述全面介绍了 AS 总体上的主要分子改变，以及这些改变如何因病因和解剖亚型（包括头颈部、乳腺、继发性和心脏 AS）而异。此外，本研究总结了 AS 的可用临床前模型以及新疗法的前景。

TP53 和 POT1 仍然是 HN-AS 中突变率最高的基因，CRKL 是突变率第三高的基因。在原发性乳腺 AS 中，KDR、PIK3CA 和 PLCG1 是最常见的突变基因。尽管在总体 AS 患者中观察到 KDR 和 PIK3CA 改变，但它们在原发性乳腺 AS 中的发生率分别高出近 4 倍和 5 倍。最后，在心脏 AS 中发现了频繁的 POT1 和 KDR 突变。这说明了 AS 取得进展的挑战，这种疾病已经很罕见，而在这种罕见疾病中，亚型往往大不相同，对治疗的反应可能有所不同，因此很难找到广泛有效的靶向治疗方法。

对 AS 的分子驱动因素有很好的了解可以开发疾病模型。许多 AS 动物模型利用常见的突变基因，例如 TP53、POT1 和 RAS。然而，有许多常见的基因变异在动物模型中没有体现。例如，使用 PIK3CA、CRKL、PLCG1 的动物模型尚不存在。此外，由往往特定于某种 AS 亚型的改变驱动的模型可能使模型能够概括每个亚型，使研究人员能够更好地探索潜在的生物学。这一进展对于改善这种罕见的破坏性疾病的生存结局至关重要。

值得一提的是，我司实体瘤1299基因检测包括了上述提到的血管肉瘤相关 MYC、ATRX、KDR、PIK3CA、CRKL、SETD2、NF1、CDKN2A/2B 等基因的CDS区域以及 PLCG1、POT1、FLT4、PTPRB等基因的关键区域；此外，我司实体瘤全外显子组基因检测覆盖所有上述基因的CDS区域，为血管肉瘤的诊疗提供更全面的指导。另外，我司还有针对骨与软组织肿瘤的DNA 211+RNA 1560基因检测以及DNA1308 + RNA1560基因检测，双组学NGS全面助力临床精准诊疗。

参考文献：

Benton A, Liu B, Gartenhaus LE, Hanna JA. Genomic landscape and preclinical models of angiosarcoma. Mol Oncol. 2024 Oct 5. doi: 10.1002/1878-0261.13744. Epub ahead of print. PMID: 39367667.