重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，其发病机制复杂且涉及多种因素。氧化应激（OS）已被广泛认为与MDD的病理生理学相关，但具体的分子机制尚未完全明确。本研究旨在通过整合多组学数据，寻找与MDD和氧化应激相关的基因，以进一步评估这些基因作为诊断标志物和潜在治疗靶点的实用性。

本研究首先从Gene Expression Omnibus (GEO) 数据库中检索与MDD相关的基因表达数据集，并与GeneCards数据库中的氧化应激相关基因进行整合分析。使用生物信息学分析和机器学习算法筛选出在MDD和氧化应激之间起关键作用的核心基因。随后，利用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法，鉴别出可能通过血液中表达的基因调控MDD的因果基因。本研究结合了差异表达基因（DEGs）的鉴定、机器学习模型的训练、蛋白质互作网络的构建以及免疫细胞浸润分析，全面探讨了氧化应激在MDD中的作用。

图1：研究流程图

通过GEO数据库分析，发现了596个在MDD患者与健康对照之间差异表达的基因，其中294个基因上调，302个基因下调。进一步筛选出38个同时与氧化应激和MDD相关的基因，这些基因在蛋白质互作网络中显示出复杂的相互作用。通过机器学习算法，进一步筛选出32个在MDD和氧化应激之间起关键作用的基因。这些基因通过6种不同的机器学习算法交叉验证，并在独立数据集中得到了验证。

在SMR分析中，KCNE1（OR=1.057, P=0.010）、MAPK3（OR=1.023, P=0.020）和STIP1（OR=0.792, P=0.031）这三个基因被鉴定为与MDD相关的因果基因。其中，KCNE1和MAPK3的上调与MDD的高发风险显著相关，而STIP1的下调则与较低的MDD风险相关。这些基因不仅可以作为MDD的诊断标志物，还可能成为未来治疗的潜在靶点。此外，免疫细胞浸润分析显示，MDD患者的血液中活化的CD8+ T细胞、效应记忆CD8+ T细胞、调节性T细胞等免疫细胞亚群的浸润水平显著增加。这进一步支持了氧化应激与免疫炎症在MDD中的相互作用。

图2：基因表达分布与批次效应校正

本研究首次通过整合多组学和多性状数据，系统性地鉴定出与氧化应激相关的MDD因果基因。KCNE1、MAPK3和STIP1是与MDD显著相关的因果基因，具有作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。此外，其他鉴定出的差异表达基因也为揭示MDD的病理机制提供了新的线索。

原始出处：
Shao X, Wang Y, Geng Z, Liang G, Zhu X, Liu L, et al. Novel therapeutic targets for major depressive disorder related to oxidative stress identified by integrative multi-omics and multi-trait study. *Translational Psychiatry*. 2024;14:443. DOI: 10.1038/s41398-024-03126-0.