甘油激酶(GK)通过催化甘油代谢参与甘油三酯(TG)合成。GK是否会导致非酒精性脂肪肝(NAFL)尚不清楚。

2024年10月17日，中国科学院上海营养与健康研究所乐颖影通讯在Advanced Science 在线发表题为“Glycerol Kinase Drives Hepatic de novo Lipogenesis and Triglyceride Synthesis in Nonalcoholic Fatty Liver by Activating SREBP-1c Transcription, Upregulating DGAT1/2 Expression, and Promoting Glycerol Metabolism”的研究论文。该研究在饮食诱导和遗传小鼠的NAFL模型中发现肝脏Gk表达增加，并且与肝脏SREBP-1c表达和TG水平呈正相关。胆固醇和脂肪酸刺激肝细胞中的GK表达。

在HFD诱导的NAFL小鼠中，肝脏Gk的敲低会降低SREBP-1c及其靶脂肪生成基因以及DGAT1/2的表达，增加血清甘油水平，降低血清TG水平，并减弱肝脏TG积累。在小鼠或培养的肝细胞中过度表达GK会产生相反的结果。机制研究表明，GK通过与SREBP-1c基因启动子结合直接刺激SREBP-1c转录，并通过与SREBP-1c蛋白结合间接刺激SREBP-1c转录，从而增加脂肪生成基因表达和从头脂肪生成。对截短GK和突变GK的研究表明，GK诱导SREBP-1c转录独立于其酶活性。GK通过催化甘油代谢而不是调节SREBP-1c转录来促进生理条件下的脂质稳态。总之，这些结果表明，增加肝脏GK通过刺激SREBP-1c转录和DGAT1/2表达并催化甘油代谢来促进NAFL中的从头脂肪生成和TG合成。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前是全球慢性肝病的主要原因。它包括一系列疾病，包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFL会增加代谢紊乱的风险，例如2型糖尿病和高脂血症，并可能发展为NASH、肝硬化或肝细胞癌。肝细胞中脂质（主要是甘油三酯(TG)）的过量积累是NAFL的标志。使用稳定同位素示踪策略的研究表明，NAFL患者肝脏中积累的TG主要来自从头脂肪生成。

固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)是一种主要转录因子，可调节肝细胞中从头脂肪生成和TG合成中涉及的酶的表达，包括用于脂肪酸合成和去饱和的ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合酶(FASN)、长链延长酶(ELOVL6)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)；以及用于TG合成的甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAT)。SREBP-1c蛋白作为位于内质网膜上的无活性前体合成。蛋白水解切割后，前体的N端结构域转移到细胞核中，通过结合启动子中的固醇调节元件(SRE)来激活其自身基因和其他靶基因。在人类NAFLD患者和NAFL动物模型的肝脏中，SREBP-1c及其靶脂肪生成基因的表达增加。敲减或抑制SREBP-1c或其靶脂肪生成酶，如ACC、SCD1、ELOVL6和GPAT，可减少NAFLD动物和患者的肝脏脂质沉积，表明SREBP-1c对肝脏脂肪变性的关键作用。在生理条件下，SREBP-1c的基因转录调控、前体蛋白加工和蛋白质翻译后修饰已被广泛研究。然而，SREBP-1c在NAFL中的转录调控尚不完全清楚。

肝脏中Gk的敲低会减弱HFD诱导的肝脏Srebp-1c和脂肪生成基因表达、肝脏脂肪变性和高脂血症。（图源自Advanced Science ）

甘油激酶（GK）属于FGGY激酶家族，它催化ATP将甘油磷酸化为甘油-3-磷酸（G3P）。G3P是TG合成的底物，参与糖异生。作者之前的研究表明，GK不仅通过将甘油转化为G3P来调节肝脏糖异生，而且还通过AKT-FOXO1通路上调磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达。GK在生理条件下的葡萄糖稳态中起重要作用，并导致糖尿病小鼠的高血糖。作者发现，在HFD诱导的高血糖和高脂血症的肥胖小鼠中，肝脏GK上调。然而，尚不清楚GK是否有助于生理条件下的脂质稳态和NAFL的发展。

在本研究中，作者发现GK在饮食诱导和遗传性NAFL小鼠模型的肝脏中上调，并在肝脂肪变性的发展中起着至关重要的作用。作者确定胆固醇和脂肪酸是肝细胞中GK表达的调节剂。通过腺病毒介导的功能获得和丧失研究，作者证明GK不仅通过催化甘油代谢参与肝脏TG合成，而且还通过上调SREBP-1c转录促进肝脏从头脂肪生成和TG合成。作者进一步探索了GK调节SREBP-1c转录的分子机制。此外，作者研究了肝脏GK对生理条件下脂质稳态的贡献。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401311