当前，使用基因组测序（GS）作为筛查工具来识别生命早期的遗传疾病风险已经引起越来越多的关注。然而，在对新生儿和婴儿实施基于人群的GS筛查计划之前，需要更多的证据来证明家庭和卫生保健专业人员（HCPs）对GS的接受程度，以及临床效用、社会心理影响和经济成本等。

BabySeq项目是一项随机对照试验，第一期于2015年至2019年进行，主要是评估新生儿外显子组测序对医疗、社会心理和经济结果的影响。虽然之前的BabySeq项目在证明新生儿测序的可行性方面取得了重要进展，但相关研究结果的普遍性有限，因为登记的家庭主要是白人种族。此外，前期登记也仅限于美国的特点定地理区域。

近日，哈佛医学院等单位的研究团队在AJHG发表了题为“The BabySeq Project: A clinical trial of genome sequencing in a diverse cohort of infants”的文章，报道了BabySeq第二次迭代的基本原理、设计等信息，研究团队通过招募不同区域、不同背景的家庭队列，增加纳入人员数量，旨在加强在生命早期应用GS筛查来协助实施临床决策的普适性证据基础。

具体而言，BabySeq的第二次迭代是将GS作为筛查工具的一项多站点随机对照试验（NCT05161169）。该试验在至少500名婴儿的不同队列中进行，主要包括三个核心临床站点：波士顿儿童医院、西奈山伊坎医学院和阿拉巴马大学伯明翰分校。为了促进更大、更多样化的人群登记，其他站点还基于其他资助机制加入了研究，包括密歇根州的Corewell Health East和费城儿童医院。

参与者的招募于2023年1月开始，以BabySeq的第一次迭代为基础对研究设计进行了修改，以鼓励那些在基因组学研究中代表性不足的家庭通过不同的社区参与，为实施婴儿GS广泛的筛查计划提供基础证据。研究主要评估了三个领域的结果：医学、社会心理和经济。

医学领域的主要研究结果是孟德尔病风险（MDR）和携带者状态变异的识别。对于有MDR结果的婴儿，研究人员通过电子病历跟踪后续医疗护理和健康结果，确定MDR是否解释了现有的临床特征，揭示了婴儿或高危家庭成员中未预料到的表型，或者解释了某种疾病的家族史。此外，研究也使用电子病历审查评估了通过常规临床护理的可行性。

为了评估GS对婴儿及其家庭的社会心理影响，研究团队进行了家长调查，即通过比较不同研究队列的家庭对调查工具的反应来评估GS对社会心理的影响。调查工作组成员基于以下考虑讨论并决定纳入哪些工具：在符合父母和婴儿入组标准人口统计学特征的家庭中使用的验证；在BabySeq的第一次迭代中已经使用的；参与人的负担程度；与基因组学领域相关性；与新生儿和婴儿GS筛查项目政策决策的相关性。

最后，与心理社会结果相关的分析将通过评估养育压力和关系功能障碍、关系满意度和焦虑得分进行检验。

经济结果评估作为一个探索性目标，用于量化GS对医疗保健利用和相关成本的影响。研究团队采用的分析方法是通过先前的基于试验的健康人群遗传筛查分析，主要从三个方面考察医疗保健的利用和费用：归因服务，定义为与家族史报告和GS结果具体相关的医疗保健利用和费用；基因组服务费用，即评估GS对潜在遗传条件的影响，以及其激发额外基因检测的频率，澄清对婴儿和家庭成员的模糊含义；所有观察到的入组婴儿的医疗保健费用，应用先前在BabySeq第一次迭代中总结的归因服务方法，研究将为每个确定有耐多药或高风险家族史的婴儿制定服务清单，包括专家会诊以及用于诊断或筛查相关病症的费用等。

基因组服务和所有医疗保健费用的分析将通过从患者的医疗记录中获取所有就诊、检查和实验室数据，并应用标准化报销或机构成本数据中的成本权重进行计算。虽然这些分析可能不足以发现随机分组在医疗保健利用和总成本方面的真正差异，但这些探索性分析将提供关于GS对下游医疗保健支出影响的关键数据。这些数据最终将有助于为政策和规划设计提供信息，以评估更长时间范围内的结果。

总的来说，BabySeq通过建立一个由不同的父母、看护人、儿科医生和倡导者组成的社区咨询委员会，旨在帮助在各种代表性不足的家庭成员和研究团队之间建立重要的关联。通过在BabySeq第二次迭代中增加接受GS的不同社区的婴儿数量，希望能够更好地了解与MDR相关的患病率和医疗结果。研究团队还指出，随着时间的推移，可能需要完成数千名婴儿的GS，以更好地估计孟德尔疾病的外显率，以及与一系列孟德尔疾病相关的致病和可能致病变异的阳性预测值。

在BabySeq的第一次迭代中，对心理社会结果的分析结果显示，在研究期间，没有证据表明父母的心理社会伤害持续存在。但研究人员仍选择在BabySeq的第二次迭代中再次评估心理社会结果，希望能从更多样化的队列中获得这些数据对政策和实施决策的重要指导意义。此外，本次迭代还能够提高研究结果的普遍性，对于确保这类研究的益处在更大人群中适用至关重要，以减轻科学界对潜在危害的持续关注，以及支持新生儿和婴儿使用GS。

总之，BabySeq项目的目标是在种族、民族和社会经济背景不同的婴儿队列中评估GS的临床效用、社会心理影响和经济价值。该项目的研究结果将有助于为公共卫生方案的设计提供信息，并且努力保证这些方案应是可持续的、可接受的，并在减少伤害风险的同时最大限度地使患者受益。

论文原文：

Smith et al., The BabySeq Project: A clinical trial of genome sequencing in a diverse cohort of infants, The American Journal of Human Genetics (2024), https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.08.011