神经内分泌肿瘤(NET)是始于人体神经内分泌系统特化细胞的癌症。这些细胞既具有产生激素的内分泌细胞的特征，又具有神经细胞的特征。功能性NET会释放肽激素，这些激素可导致腹泻、高血压和潮红等令人衰弱的症状，可能需要针对性治疗，而非功能性NET的症状主要与肿瘤生长有关。大多数NET需要数年时间才能发展且生长缓慢，但最终，所有患有晚期或转移性NET的患者都会出现难治性和进展性疾病。

NET可以发生在身体的任何部位，但最常见的是发生在胃肠道或肺部，在历史上它们被称为类癌肿瘤，最近被称为epNET。截至2022年，美国国家癌症研究所SEER数据库中pNEN发病率约1.0/10万人；然而不同地域PNEN发病率存在差异，亚洲人群中发病率约0.11~2.20/10万人。晚期胃肠道和肺部的五年生存率分别为68%和55%。NET也可以从胰腺开始，在那里它们往往更具侵袭性，晚期疾病的五年生存率仅为23%。对于晚期NET患者，治疗方案包括生长抑素类似物、化疗、靶向治疗和肽受体放射性核素治疗。然而，晚期神经内分泌肿瘤患者在接受1-2线全身治疗后疾病进展后的治疗选择十分有限。

卡博替尼是一种激酶抑制剂，目前以Cabometyx商品名上市，获批用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和分化型甲状腺癌。它作用的靶点十分众多，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。

近日，国际顶级医学期刊The New England Journal of Medicine上发表了题为“Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors”的研究。研究结果发现与安慰剂相比，Cabozantinib显著改善了经治进行性晚期胰腺外或胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期。

研究招募了两个独立的患者队列——胰腺外神经内分泌肿瘤患者和胰腺神经内分泌肿瘤患者。给予患者肽受体放射性核素治疗或靶向治疗（或两者兼有）。以2：1的比例随机接受每天60 mg剂量的Cabozantinib或安慰剂。主要研究终点是通过盲态独立中心评估的无进展生存期。关键的次要研究终点包括客观缓解、总生存期和安全性。

在203例胰腺外神经内分泌肿瘤患者的队列中，Cabozantinib组的中位无进展生存期为8.4个月，而安慰剂组为3.9个月（进展或死亡的分层风险比，0.38；95%CI，0.25-0.59；P<0.001）。在95例胰腺神经内分泌肿瘤患者的队列中，Cabozantinib组的中位无进展生存期为13.8个月，而安慰剂组为4.4个月（分层风险比，0.23；95%CI，0.12-0.42；P<0.001）。

在胰腺外和胰腺神经内分泌肿瘤患者中，Cabozantinib组客观缓解的发生率分别为5%和19%，而安慰剂组为0%。

接受Cabozantinib治疗的患者中有62%至65%的患者出现≥3级的不良事件，而接受安慰剂的患者为23%至27%。3级或以上的常见治疗相关不良事件包括高血压、疲劳、腹泻和血栓栓塞事件。

Jennifer A. Chan. Susan Geyer, et al. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors[J]. N Engl J Med. 2024 Sep 16.