胃癌是全球重大公共卫生问题，2020年全球新增病例超过100万，死亡人数达76.9万，对于局部晚期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌，新辅助化疗联合手术的治疗方案相较于单纯手术，可以显著提高患者的总生存期（OS），然而，接受新辅助化疗的患者临床结局仍有待进一步提高，一些随机试验，包括DANTE、NEOSUMMIT-01、KEYNOTE-585和MATTERHORN试验，显示化疗联合PD-1/PD-L1抗体相较于单纯化疗，可以将病理完全缓解（pCR）率提高约10%，此外，与高剂量抗血管生成药物相比，低剂量抗血管生成药物可以正常化肿瘤血管，改善药物输送、免疫细胞浸润和抗肿瘤活性，从而将免疫抑制的肿瘤微环境（TME）转变为免疫刺激的环境，提高免疫治疗效果，因此，该项随机III期临床试验评估了新辅助低剂量阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和S-1+奥沙利铂（SOXRC）、高剂量阿帕替尼联合SOX（SOXR）以及单纯SOX方案在G/GEJ腺癌患者中的疗效和安全性。

方法

该研究采用分层随机区组排列随机化方法，将患者按1:1:1的比例随机分配到SOXRC组、SOXR组和SOX组，分层因素包括肿瘤部位（胃 vs. GEJ）和淋巴结肿大情况（是 vs. 否），停止SOXR组入组后，符合条件的患者按1:1的比例随机分配到SOXRC组和SOX组。SOX组：患者接受奥沙利铂静脉滴注（第1天，130 mg/m2）和S-1口服（每日两次，14天，剂量根据体表面积调整），每3周一次；SOXRC组：患者接受卡瑞利珠单抗静脉滴注（第1天，200 mg）、阿帕替尼口服（第1-21天，250 mg）和SOX方案，每3周一次。需要注意的是，SOXRC组和SOXR组中，阿帕替尼仅在第三个周期的新辅助治疗期间服用14天。SOXR组：患者接受阿帕替尼口服（第1-21天，500 mg）和SOX方案，每3周一次。患者在新辅助治疗结束后3-6周接受D2根治性胃切除术，并在手术后4-6周接受3个周期的辅助治疗，使用与新辅助治疗相同的方案。随后，SOXRC组患者接受3个周期的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，SOXR组患者接受3个周期的阿帕替尼治疗，在这些治疗后，研究者可以根据情况决定是否继续使用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗或阿帕替尼治疗，阿帕替尼的总治疗时间最长为1年，卡瑞利珠单抗的总剂量为17剂。在SOX组中，研究者可以根据情况决定是否继续使用S-1治疗，总治疗时间最长为1年。主要终点为由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的pCR率（ypT0）和由研究者评估的无事件生存期（EFS），次要终点为由BIRC评估的主要病理缓解（MPR）和总pCR（ypT0N0）、新辅助治疗后的淋巴结状态（ypN分期）、R0切除率、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

pCR： SOXRC组的pCR率（ypT0）显著高于SOX组，分别为18.3%（33/180；95% CI，13.0至24.8）和5.0%（9/180；95% CI，2.3至9.3），差异为13.7%（95% CI，7.2至20.1），优势比为4.5（95% CI，2.1至9.9），单侧P值<0.0001，超过预先设定的统计显著性阈值P=0.005。MPR： SOXRC组的MPR率也高于SOX组，分别为51.1%（92/180；95% CI，43.6至58.6）和37.8%（68/180；95% CI，30.7至45.3），差异为13.6%（95% CI，3.4至23.8）。总pCR： SOXRC组的总pCR率（ypT0N0）也高于SOX组，分别为16.7%（30/180；95% CI，11.5至22.9）和4.4%（8/180；95% CI，1.9至8.6）。亚组分析：基于基线特征的pCR亚组分析显示，与主要分析趋势相似，无论PD-L1表达情况如何，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX方案相较于SOX方案，pCR率均呈上升趋势。手术结果：两组患者完成三个周期新辅助治疗（SOXRC组91%，SOX组94%）和手术（SOXRC组86%，SOX组87%）的比例相似。

安全性分析

新辅助治疗期间，SOXRC组和SOX组分别有157例（88%）和142例（80%）患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），分别有60例（34%）和30例（17%）患者出现3级或以上TRAE，这些TRAE导致74例患者（41%）的任何研究药物出现中断/延迟/剂量减少，分别有9例患者（5%）和1例患者（1%）永久停用任何研究药物，两组中均无TRAE导致死亡，免疫相关不良事件（irAE）仅在SOXRC组报告，在新辅助治疗期间，SOXRC组有40例（22%）患者出现任何级别的irAE，其中29例（16%）患者出现1-2级irAE，11例（6%）患者出现3级或以上irAE，最常见的irAE为皮疹，均为1-2级，任何级别的手术并发症在SOXRC组和SOX组分别发生42例（27%）和52例（33%），分别有10例（6%）和7例（4%）患者出现3级或以上并发症，大多数手术并发症为轻度或中度。

结论

新辅助低剂量阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX方案相较于单纯SOX方案，可以显著提高G/GEJ腺癌患者的pCR率，且安全性良好，不会影响手术可行性，该研究提供了一种有效且安全的治疗局部晚期G/GEJ腺癌的新辅助治疗方案。

原始出处

Li C, et al. 2024. Pathologic Response of Phase III Study: Perioperative Camrelizumab Plus Rivoceranib and Chemotherapy Versus Chemotherapy for Locally Advanced Gastric Cancer (DRAGON IV/CAP 05). Journal of Clinical Oncology 0:JCO.24.00795.